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肿瘤及外周血循环DNA检测在转移性胰腺癌中的临床应用价值

【摘要】:研究背景及目的:转移性胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤,该疾病的确诊依靠穿刺活检取得肿瘤组织,而该操作有创伤性且操作难度大。液体活检技术之一的循环血肿瘤DNA(ctDNA)检测是一项无创、可重复性高的检测技术,本研究旨在探讨循环血肿瘤DNA检测在转移性胰腺癌中的临床应用价值。方法:从2016年6月至2018年6月,连续纳入共40名在我中心接受以白蛋白紫杉醇为基础(白蛋白紫杉醇联合替吉奥或吉西他滨)的一线化疗的转移性胰腺癌患者,采集患者初诊时的肿瘤组织标本及血液标本,并在治疗过程中定期采集血液标本直至病情进展或死亡,对组织及血液标本进行425个基因的二代测序,其中涵盖了广泛的肿瘤相关基因位点。患者治疗过程中的疗效评价由主管医师根据CT影像结果并遵循RECIST1.1标准进行评估,血液学疾病进展被定义为治疗过程定期采集检测的ctDNA基因丰度较既往最低水平时增长1倍或以上,或检测到新的基因改变。对所有纳入患者的年龄、性别、发病部位、病理分级、转移器官数及基线CA19-9水平等临床病理因素进行总结,分析患者临床病理特征及基因改变与生存间的关系,生存分析采用Kaplan-Meier法,采用Log-Rank检验进行单因素分析,采用Cox 比例风险回归模型进行多因素分析。以上数据均采用SPSS18.0软件包进行分析。结果:①共纳入40位符合条件的患者,其中39位患者采集到足够检测的肿瘤组织,38位患者采集到初诊时血液标本,截止本次随访终点2018年12月31日,出现27例死亡事件,中位总生存期(OS)为9.1个月,中位无进展生存期(PFS)为4.9个月。病理分级为中高分化、基线CA19-9≤1000 u/mL及第6周CA19-9水平降低的患者OS较好;基线CA19-9≤1000 u/mL患者的PFS较长。多因素分析显示基线CA19-9水平(P=0.013)是PFS的独立预后因素,病理分级(P=0.011)、基线CA19-9水平(P=0.007)和第6周CA19-9降低(P=0.012)是OS的独立预后因素。②40位患者的组织及血液的425个基因二代测序结果提示,出现改变频率最高的前五位基因为 KRAS(35/40,87.5%)、TP53(31/40,77.5%)、CDKN2A(9/40,22.5%)、SMAD4(7/40,17.5%)和 ARID1A(6/40,15.0%)。我们以组织 DNA 作为金标准,评价ctDNA与组织DNA的符合率,结果示两种诊断方法的一致性好,ctDNA的诊断精确度为90.0%,诊断敏感性为80.0%,特异性为97.3%(Kappa值=0.79,P0.001)。根据39位患者的组织DNA检测结果,五种基因改变的患者的生存期较正常患者无显著差异,COX多因素分析提示检测到多基因改变(3-5个基因)的患者的死亡风险是0-2个基因改变的患者的2.77倍(95%CI:1.10-6.97,P=0.031)。根据38位患者初诊时血液DNA检测结果,单因素分析提示出现SMAD4基因改变患者的PFS和OS均显著低于正常患者(PFS:3.0月vs 5.3月,P=0.003;OS:4.1月vs 9.8月,P=0.005),检测到多基因改变(3-5个基因)的患者的OS显著低于0-2个基因改变的患者(5.8月vs 9.8月,P=0.044)。多因素分析提示,CDKN2A基因改变患者的疾病进展风险是正常患者的3.68倍(95%CI:1.32-10.28,P=0.01);KRAS基因改变患者的死亡风险是正常患者的11.27倍(95%CI:2.58 t0 49.24,P=0.01),TP53基因改变患者的死亡风险是正常患者的4.22倍(95%CI:1.14 to 15.63,P=0.031),CDKN2A基因改变患者的死亡风险是正常患者的3.72倍(95%CI:1.16 to 11.88,P=0.027),SMAD4基因改变患者的死亡风险是正常患者的4.93倍(95%CI:1.34 to 18.23,P=0.017),ctDNA检测阳性(以上五个基因任一阳性)患者的死亡风险是阴性患者的5.39倍(95%CI:1.07 to 27.11,P=0.041),出现3-5个基因改变的患者的死亡风险是0-2个基因改变患者的4.13倍(95%CI:1.44to 11.82,P=0.008)。③40位入组患者中,成功采集到27位患者一线化疗过程中至少两次以上血液标本,其中24位患者出现根据影像学评估的疾病进展,21位患者被评估为血液学的疾病进展,采用血液学方法检测到疾病进展的时间较影像学方法提前1.04月(平均PFS:5.38m vs 4.34m,P=0.002,配对 t 检验)。结论:ctDNA检测与肿瘤组织DNA检测一致性好,比肿瘤组织DNA检测更适合作为晚期胰腺癌的预后预测指标,由于它具体无创性、可重复性的特点,也适合作为临床肿瘤治疗过程中的疗效评估和肿瘤进展的监测工具。

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