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应用高通量测序技术揭示子宫内膜异位症微小RNA-转录因子—靶基因调控网络的研究

【摘要】:研究背景及目的:子宫内膜异位症(endometriosis, EMs)是一种常见的妇科疾病,育龄期妇女发病率高达10-15%。因病因复杂、诊断滞后、复发率高等特点,多年来始终是学者们研究的热点。有证据表明,内异症患者的在位内膜(eutopic endometrium, EU)及异位内膜(ectopic endometrium, EC)之间存在不同程度的基因学改变,可能是差异性发病的原因之一。微小RNA (microRNA, miRNA)是一类长度约18-22核苷酸的非编码小分子RNA,主要在转录后水平调控基因的表达。转录因子(Transcription factor, TF)是一类具有特殊功能的蛋白质,是转录水平重要的调控因子。二者关系紧密,可以相互作用,也可以协同调控靶基因的表达,使得基因表达调控网络更为精细准确。近来研究报道miRNA和TF可能参与内异症发病的多个环节。但传统的方法采用软件预测miRNA和TF的下游靶基因,结果假阳性率高,数据重复性差,给下游功能学实验带来了干扰和误导。且目前国内外尚无对EMs差异性miRNA和TF联合调控分析的报道。因此,本研究采用高通量测序的方法筛选EMs患者EC/EU的miRNA和mRNA配对差异表达谱,再通过生物信息学方法建立EMs特异性的miRNA-TF-gene调控网络,以进一步明确EMs的发病机制,并为临床治疗提供线索。研究方法:选取8例EMs患者的EC和EU组织进行small RNA测序和转录本测序,获得内异症EC/EU miRNA和mRNA差异表达谱。通过生物信息学方法预测miRNA和TF的下游靶基因。再通过Pearson相关系数将异常表达的基因与miRNA、TF进行配对,建立miRNA-TF-gene的调控网络。使用GO和KEGG对网络中的差异表达基因进行功能学注释。最后,采用qRT-PCR的方法在20例EMs患者的配对标本中对测序结果进行验证。结果:①通过测序共鉴别出107个差异表达的miRNA和6662个差异表达的基因。②建立了内异症miRNA-TF-gene的相互作用关系和调控网络,包括22个miRNA、12个TF和430个mRNA,并定位了 44个GO功能条目和27条Pathways。其中,miRNA-449和34b/c基因簇成员、miR-200家族成员、miR-106a-363基因簇成员、FOX家族成员、GATA家族成员、E2F家族成员、SOX9、CEBPA和HNF4A等miRNA和TF可能是内异症致病的关键调控因子和潜在临床治疗靶点,值得下游功能学研究进一步验证。③qRT-PCR中的变化趋势与高通量测序结果一致,初步验证了测序结果的可靠性。结论:EMs患者EC/EU中存在大量差异性表达的miRNA、TF和mRNA,它们相互作用,构成了特异性的miRNA-TF-基因调控网络,导致多种生物学功能和信号通路异常,在疾病的发生和进展中发挥关键作用。

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