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贝伐珠单抗联合化疗对非小细胞肺癌脑转移影响的研究

【摘要】:背景:晚期非小细胞肺癌(NSCLC)脑转移的发生率约30-65%,生存期约1-3个月,严重影响患者的认知功能、生存时间及生活质量,预后极差。化疗联合放疗可以降低晚期非小细胞患者颅外病灶的复发,但并不能降低脑转移的发生率。由于血脑屏障的存在,传统化疗药物难以很好的进入脑组织,对于治疗及预防脑转移作用十分有限。控制及预防脑转移的发生成为延长患者生存时间的重要策略。血管生成与肿瘤发生、转移密切相关,血管内皮生长因子(VEGF)是调节血管生成重要的活性物质,基础研究已经证实肿瘤细胞在脑实质中的播散和生长有赖于VEGF的作用,抑制VEGF通路可以有效地减少脑转移。碳酸酐酶-9(CA9)与肿瘤的增殖、黏附、转移相关,与VEGF关系密切。贝伐珠单抗(Bevacizumab)是VEGF的单克隆抗体,通过阻断VEGF与其受体结合而发挥作用。多项临床研究已经证明贝伐单抗联合化疗对肺癌脑转移的治疗是安全和有效的,对其他肿瘤引起的脑转移也具有肯定的作用。但是以往研究都是在已经发生脑转移的患者中开展,关于贝伐珠单抗是否能降低脑转移发生率少有研究。本课题旨在观察贝伐单抗联合化疗相对于单纯化疗对晚期非小细胞肺癌脑转移的影响,并进一步观察其对VEGF、CA9不同表达的患者脑转移的影响。目的:1、比较贝伐珠单抗联合化疗与单纯化疗对晚期非小细胞肺癌患者的疗效及对脑转移发生率的影响,2、观察不同VEGF表达与贝伐珠单抗联合化疗的疗效及脑转移的关系,3、观察贝伐珠单抗联合化疗对不同CA9水平患者脑转移的影响。方法:第一部分:采用回顾性研究方法,收集、分析患者临床资料,主要观察指标为脑转移累积发生率,次要观察指标为总生存期(Overall survival,OS)。比较脑转移发生的累积风险。采用Kaplan-Meier中的Log-rank检验进行生存分析。采用COX回归模型对影响脑转移发生的相关因素进行分析。第二部分:用免疫组化方法将入组患者进行分组,观察不同VEGF表达与贝伐珠单抗联合化疗疗效及脑转移的关系。第三部分:用ELISA方法检测两组患者治疗前及治疗6周期结束后血清CA9浓度变化,观察贝伐珠单抗联合化疗对不同CA9水平患者脑转移的影响。结果:将2009年1月1日到2010年12月31日共159名患者纳入研究,依据治疗方式不同分为两组,贝伐珠单抗+化疗组(BV + CT)及单纯化疗组(CT),其中BV+CT组110例,CT组49例。收集两组患者的治疗分组、年龄、性别、吸烟史、治疗前PS评分、病理类型、TNM分期、既往治疗史及VEGF表达状态等资料。至随访结束,BV+CT组与单纯CT组均有15例患者发生脑转移(14%vs31%, P0.05),BV+CT组6、12、24月时脑转移发生累积风险分别为:1%、7.5%、14%, CT 组为 6.7%、18.8%、31% (P0.001)。BV+CT组有40例(36%)存活,CT组有11例(22%)存活(P0.05)。BV+CT组中位OS为19.9个月,CT组中位OS为15.7个月(P0.05),提示无论在脑转移发生风险还是总生存方面,BV+CT组均优于单纯化疗组。进一步按VEGF、CA9表达不同进行亚组分析发现,VEGF阳性患者中BV+CT组脑转移发生率降低,总生存延长,疗效明显优于单纯化疗组,而VEGF阴性患者中未观察到显著差异。血清CA9浓度高表达患者中,BV+CT组治疗后血清CA9浓度显著下降(P0.05), CT组血清CA9浓度下降不明显,BV+CT组患者脑转移发生率明显下降(P0.05),血清CA9浓度低表达患者中,两组脑转移发生风险未见明显差异。多因素分析的结果证实贝伐单抗联合化疗可显著降低脑转移风险。结论:1、贝伐珠单抗联合化疗可以降低晚期非小肺癌患者脑转移发生率,延长患者生存期;2、VEGF阳性患者中贝伐珠单抗联合化疗可降低脑转移发生率,延长总生存。提示VEGF表达阳性或可预测贝伐珠单抗的疗效获益。3、血清CA9浓度高表达患者,贝伐珠单抗联合化疗使脑转移发生风险减低,提示CA9与贝伐珠单抗疗效可能有一定的相关性。

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