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脾脏树突状细胞在多器官障碍综合征炎症反应机制中作用的研究

【摘要】: 目的:1.研究MODS小鼠脾脏树突状细胞(DC)病变对多种炎症因子变化的影响及其分子机制。2.探讨胆碱能抗炎通路对MODS早期DC及细胞免疫功能的影响与调节作用。3.研究Flt3L对MODS免疫失衡的可能保护效应。 方法:腹腔注射酵母多糖复制小鼠MODS模型,实验分组:(1)正常对照组(n=30);(2)MODS组(n=150)又分为6小时、24小时、48小时、6日和10~12日组;(3)卡巴胆碱治疗组(n=30):致伤前小鼠经胃给予卡巴胆碱(3μg/kg,三次);(4)Flt3L治疗组(n=30):在MODS病程缓解期腹腔注射Flt3L(5μg/kg/日,连续7天)。分别在设定的时间点采取血和肺、肝、肾、脾脏等组织标本。采用MiniMACS免疫磁性分离系统分离纯化脾脏DC,运用流式细胞技术检测脾脏DC免疫表型、外周血T细胞亚群和外周血单个核细胞MHC-Ⅱ类分子。酶联免疫吸附试验检测DC孵育上清及组织匀浆液的细胞因子,用荧光定量PCR检测DC中NF-κBp65mRNA表达水平。免疫组化检测脾脏中CD86、IL-1β、IL-10和HMGB1表达。光、电镜观察各组脏器结构改变。 结果:(1)IL-1β阳性细胞数量在伤后6、24小时组明显升高,48小时至10~12日组降至正常水平。HMGB1阳性细胞数量在伤后6小时组开始升高,于48小时组达峰值;6日组降至正常,10~12日组再次明显升高;IL-10阳性细胞数量在伤后48小时组开始升高,10~12日组达峰值;(2)脾脏DC的含量在6和24小时组明显增加,48小时组开始下降,6日组接近正常组,10~12日DC数量再次明显增生;伤后6和24小时组DC表面分子MHC-Ⅱ和CD86的表达明显增高,48小时和6日组MHC-Ⅱ和CD86下降至正常水平,10~12日组MHC-Ⅱ和CD86的表达明显降低。DC孵育上清中IL-12p70含量在伤后6、24小时组明显增加,48小时和6日组恢复至正常水平,10~12日组IL-12p70含量明显降低。伤后6、24小时组DC细胞中NF-κB p65mRNA的表达显著增加,10~12日组NF-κBp65mRNA表达明显下降。(3)伤后6~48小时组,实验鼠脏器功能指标中ALT升高,其余改变不明显。外周血中单核细胞对MHC-Ⅱ分子表达及CD4~+T细胞数均减少,CD4/CD8比值下降。病理改变主要为部分脏器实质细胞变性伴间质淤血、水肿;6日组,实验鼠功能与形态均有好转。外周血单核细胞MHC-Ⅱ分子表达及CD4~+T细胞数均有增加,CD4/CD8比值回升。10~12日组,各项生化指标均显著上升,外周血单个核细胞MHC-Ⅱ分子表达降至最低点,CD4~+T细胞也明显减少,CD4/CD8比值明显下降。主要脏器实质细胞多呈变性与灶状坏死改变。(4)卡巴胆碱治疗组脾脏DC对MHC-Ⅱ表达下降,脾脏中IL-12p70水平下降;脾脏中IL-1β和HMGB1阳性细胞明显下降;脏器功能与形态改变均较轻微。(5)体外实验证实1μmol/ml、10μmol/ml和100μmol/ml浓度的卡巴胆碱均能够降低LPS刺激的培养DC对MHC-Ⅱ的表达及其对IL-12p70的分泌。其中卡巴胆碱浓度在100μmol/ml时对DC表面MHC-Ⅱ表达和DC分泌IL-12p70的抑制作用最明显。α-银环蛇毒素可明显阻断卡巴胆碱的上述效应。(6)Flt3L治疗组脾脏DC对MHC-Ⅱ表达明显增加,脾组织中IL-12p70水平明显升高,外周血单个核细胞MHC-Ⅱ分子表达增加,CD4~+T细胞数也明显增多,CD4/CD8比值明显上调。脾脏中IL-10阳性细胞数下降;肝、肾功能指标接近正常组,肺、肝、肾、心和脾脏病理改变较MODS12日组明显减轻。 结论:1.脾脏树突状细胞的活性变化与多种炎症因子表达的变化在MODS病程中具有密切的相关性和规律性。2.树突状细胞对MODS炎症反应的方向具有影响和调节作用。NF-κB—IL-12途径是树突状细胞免疫-炎症反应调节机制的重要环节。3.卡巴胆碱可能通过抑制树突状细胞的活性,减弱MODS早期的炎症反应,防止SIRS的发生。4.Flt3L可以促进MODS晚期耐受性树突状细胞的成熟和活化,改善免疫失衡,阻止MODS的形成。

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