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PD-1对巨噬/小胶质细胞极化的作用机制及其在脊髓损伤修复中的作用研究

【摘要】:全世界有超过250万人受到脊髓损伤(spinal cord injury,SCI),并且以每年13万的例数在增加[1]。SCI所导致的感觉、运动功能丧失、疼痛、溃疡、尿路感染等病症,给患者带来极大的痛苦,也给家庭及社会带来了沉重的负担[1]。虽然对SCI的治疗已经取得很大的进步,但是到目前为止仍然没有十分满意的方法治疗SCI,其原因就是SCI后的病理变化过程非常复杂[2],因此充分了解SCI后的病理过程的各个方面对SCI的治疗有着非常重要的作用。 随着深入的研究,SCI的病理过程被分为原发性损伤和继发性损伤两个阶段。原发性损伤指:创伤直接造成的损伤;而由原发性损伤引起的继发性损伤的损伤范围及严重程度远大于原发性损伤。继发性损伤的机理主要包括:兴奋性毒性,自由基,血管的破坏及炎症反应等[3-5]。其中炎症反应是SCI过程中最重要的病理过程,对SCI的预后至关重要,而血液来源的浸润的巨噬细胞及脊髓本身活化的小胶质细胞是其主要的参与者[6,7]。近期的研究报道,SCI后损伤区的各种信号微环境可使巨噬/小胶质细胞发生极化[8]。 所谓极化就是巨噬细胞处在不同的微环境中表现出不同的功能表型[8]。它们可以极化为M1和M2两种主要的细胞亚群,即经典活化巨噬细胞和替代活化巨噬细胞[9]。经典活化M1型巨噬细胞是指在LPS+IFN-γ作用下诱导产生的。替代活化M2型巨噬细胞可由IL-4诱导获得。M1型巨噬细胞典型的特征是高水平的氧化代谢产物(如超氧化物和一氧化氮)促炎症细胞因子(如IL-12, IL-1β, TNF-,IL-15, IL-18)[10,11]。这些物质会对神经元及胶质细胞产生细胞毒性作用[12]。而M2型巨噬细胞产生高水平的精氨酸酶1(arginase1),CD206,IL-10和TGF-β [13,14],同时也会分泌一些神经营养因子(如睫状神经营养因子、胰岛素样生长因子、表皮生长因子、神经生长因子)[8,15]。这些物质可以发挥调节免疫反应,促进组织修复和功能重塑的作用。因此SCI后,巨噬/小胶质细胞既可以加剧SCI,也可以减轻SCI促进功能恢复。而SCI后不同阶段M1型巨噬细胞和M2型巨噬细胞的比例决定着SCI的转归[8]。 Programmed cell death(PD-1)是一个由288个氨基酸组成的I型跨膜蛋白,属于CD28家族。其氨基酸序列与CTLA-4的序列有23%的同源[16]。PD-1作为一个共抑制受体,其功能在T淋巴细胞中阐述的最为详尽。当它的配体PD-L与受体PD-1结合后,募集蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2或SHP-1/SHP-2与其胞内段的ITIM和ITSM结合,从而抑制T淋巴细胞增殖和细胞因子的产生[17,18]。PD-1信号通路与巨噬细胞的活动密切相关,这已被最近的报道所提示[19]。Said等报道HIV感染后单核细胞PD-1的表达明显上调[20];Ma等报道丙型肝炎病毒感染后,PD-1可以通过抑制巨噬细胞STAT1(signal transducer and activator of transcription1)的磷酸化来负性调控IL-12的分泌[21]。但是PD-1途径是否参与调控巨噬/小胶质细胞的极化,如何来调控,尤其是SCI后PD-1途径发挥什么样的功能有待于进一步的研究。 在本课题中,我们引进了C57BL/6背景的PD-1敲除小鼠,体外分别培养野生型和PD-1敲除两种小鼠的巨噬细胞和小胶质细胞,来观察PD-1在巨噬/小胶质细胞极化过程中的作用,并初步探讨其作用机制。 本课题所取得的结果分述如下: 1.首先,在体外培养了来源于野生小鼠和PD-1敲除小鼠的巨噬细胞和小胶质细胞,并给予LPS+IFN-γ和IL-4分别诱导为M1和M2表型,我们发现PD-1参与调节了巨噬/小胶质细胞的极化,PD-1敲除的巨噬/小胶质细胞更容易被诱导成M1型。 2. PD-1敲除的巨噬/小胶质细胞会分泌更多的M1型特征的炎症因子(IL-1、TNF-、IL-12、IFN-γ等),同时分泌较少的M2型特征的炎症因子(IL-10,IL-4等)。 3. STAT1和STAT6在巨噬/小胶质细胞存在有相互拮抗的现象,而PD-1主要通过调节JAK-STAT (janus kinase-signal transducer and activator oftranscription)通路而发挥其调节巨噬/小胶质细胞极化的作用。 4.我们发现巨噬细胞和小胶质细胞吞噬葡聚糖珠的能力上面有明显的不同。 5.最后我们在体内检测了SCI后PD-1的表达时程,并通过两种小鼠的比较,发现PD-1在SCI后起到的作用。 综上所述,PD-1通路在调控巨噬/小胶质细胞极化中发挥着重要的作用。缺失PD-1使巨噬/小胶质细胞以削弱M2型为代价偏向于被极化为M1型。巨噬细胞和小胶质细胞在吞噬葡聚糖珠子的能力上有巨大差异。在体内,SCI后PD-1的缺失使炎症加剧,功能恢复减慢。所有这些为SCI后调控巨噬/小胶质细胞的极化提供了新的手段,并为治疗SCI提供了新的思路。

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