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PD-1/PD-L信号通路对人心房颤动免疫调控的研究

【摘要】:心房颤动(Atrial Fibrillation, AF)是临床最常见的心律失常,然而,房颤的病理生理机制却没有完全阐明。目前,越来越多的证据支持免疫炎症反应和房颤的发病机理有关,研究证明C反应蛋白(CRP)和白介素-6(IL-6)等血浆炎症因子和抗M2毒蕈碱受体等自身抗体在房颤患者大量增加,活化的T淋巴细胞在房颤患者心肌内膜浸润。然而,目前尚无充分的证据能完全阐明此免疫应答和免疫调控的分子机制。 T细胞活化需要经典的双信号作用。第一信号来自抗原与受体结合,即T细胞受体(TCR)与抗原肽(MHC分子复合物)结合时,抗原识别信号可通过CD3分子传入胞内。第二信号来自协同刺激信号,抗原提呈细胞(APC)或靶细胞与T细胞之间辅助分子作用可作为T细胞活化的第二信号。第一信号分子标志物有CD69和人类白细胞抗原-DR(HLA-DR)等,CD69是II型跨膜糖蛋白,是淋巴细胞早期活化标志,HLA-DR是主要组织相容性复合物(MHC)II类分子,在抗原提呈和辅助激活T淋巴细胞中起作用,属于后期淋巴细胞活化标志。该分子的高表达提供第一信号调控T细胞反应的激活。 B7:CD28家族在调节T细胞活化或耐受的过程中提供第二信号,其不仅提供积极的第二个信号,维持和促进T细胞的反应,也能提供关键负性的第二信号,下调T细胞的反应,促进免疫耐受,因此,其被认为在免疫活化过程中起关键的平衡作用。以往的研究发现,B7:CD28家族有很多抑制T细胞活化的通路,近年发现的程序性死亡因子-1(PD-1)及配体(PD-L)通路由于独特抑制功能备受关注。PD-1主要与APC表面的PD-L结合发挥抑制T细胞活化功能,干扰素α、β和γ是PD-L1表达的上调因子,其可促进PD-L1在抗原提呈细胞上表达明显增加。目前,PD-1/PD-L信号通路被认为在T细胞反应调控中发挥重要作用,其在自身免疫性疾病和感染性疾病中得到了广泛研究。PD-L由于其在心血管系统的高表达,也被认为在心血管疾病中可能发挥重要的调节作用,目前,PD-1/PD-L信号通路在冠状动脉粥样硬化性心脏病、自身免疫性心肌炎和自身免疫性扩张型心肌病的作用已有研究。然而,PD-1/PD-L信号通路是否参与了房颤的发生发展,目前尚无报道,T细胞活化是否参与房颤的发病机理也不十分明确。 本研究以房颤患者为研究对象,以流式细胞术检测外周血CD69和HLA-DR在CD3+T淋巴细胞上的表达水平;PD-1在CD4+和CD8+T淋巴细胞上的表达水平;PD-L在髓系树突状细胞(mDCs)、巨噬细胞、CD4+和CD8+T淋巴细胞上的表达水平;以流式技术CBA法检测血浆IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF和IFN-γ炎性细胞因子浓度。分析CD69、HLA-DR、PD-1/PD-L和炎性细胞因子在房颤患者外周血的表达特点及其表达水平的高低与细胞免疫活性之间的关系。体外淋巴细胞混合增殖实验检测PD-L水平的改变对T细胞增殖和细胞因子分泌的影响,进一步研究α干扰素上调PD-L1在mDCs表达后对免疫活性的影响,以期阐明CD69、HLA-DR和PD-1/PD-L信号通路在房颤发生发展中可能发挥的作用,从而为房颤的病理生理机制提供新的理论依据。为此,本研究主要完成以下工作: 1.收集和分析外周血T细胞表面CD69和HLA-DR的表达特点 按入选标准筛选我科确诊的房颤病人,分为阵发性房颤组和持续性房颤组,另选取无心律失常发作的自愿者为对照组,收集其外周静脉血,整理相关临床资料,利用流式细胞仪检测患者CD3+T细胞表面CD69和HLA-DR的表达水平,分析其表达特点。 2.血PD-1和PD-L的表达特点分析 利用流式细胞仪检测患者CD4+、CD8+T细胞表面PD-1表达水平,mDCs、巨噬细胞、CD4+细胞和CD8+T细胞上的PD-L1及PD-L2的表达水平,分析其表达特点。 3. IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF和IFN-γ细胞因子浓度特点分析 利用流式细胞术CBA法检测患者血浆IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF和IFN-γ细胞因子浓度,分析其特点。 4. PD-1/PD-L信号通路对房颤患者T淋巴细胞免疫功能的影响 分离外周血CD4+T细胞、CD8+T细胞及mDCs,用房颤组和对照组的mDCs与另一个健康人的CD4+或CD8+T细胞混合培养,行同种异体淋巴细胞增殖实验,采用[3H]-TdR掺入法检测mDCs刺激T细胞增殖能力,及对IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17A、TNF和IFN-γ细胞因子分泌的影响。使用α干扰素上调PD-L1在mDCs上的表达,研究PD-L1表达上调对mDCs刺激T细胞增殖能力及细胞因子分泌能力的影响。 结果 1. CD69和HLA-DR在房颤患者外周血中CD3+T细胞上表达水平明显增加。 2. PD-1在房颤患者CD4+T细胞上表达水平明显下调,其受体PD-L1在mDCs上的表达水平也显著下调,且持续性房颤患者较阵发性房颤患者下调更明显。 3.房颤组患者的IL-2、IL-6、IL-10和IFN-γ血浆浓度明显升高,持续性房颤患者较阵发性房颤患者更明显,IL-4、IL-17A和TNF血浆浓度和对照组无明显差异。 4.淋巴细胞增殖实验显示,房颤患者mDCs刺激异源性T细胞增殖及细胞因子分泌能力比对照组明显升高,α干扰素上调mDCs的PD-L1表达后,其刺激异源性T细胞增殖及细胞因子分泌能力明显降低。 结论 1. PD-1/PD-L1路径通过CD4+T细胞/mDCs作用参与房颤的免疫调控,PD-1/PD-L1表达下调,调控T细胞活化,促进炎性细胞因子分泌增加。 2.房颤患者T细胞活化第一信号分子(CD69和HLA-DR)表达上调,起抑制作用的第二信号分子(PD-1/PD-L1)表达下调,说明T细胞活化为特点的炎症反应可能参与了房颤的病理生理机制。

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