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PD-1与急性乙型肝炎进展相关性研究

【摘要】: 目的观察急性乙型肝炎(Acute hepatitis B,AHB)发病过程中患者体内HBV特异性CD8~+T细胞上免疫抑制性分子程序性死亡因子1(Programmed cell death 1,PD-1)的表达及其动态变化、功能特点,揭示其与记忆性T细胞形成的关系,探讨PD-1与急性乙型肝炎进展的相关性。 方法合成4种识别HBV不同抗原表位的五聚体,同时采集16例HLA-A2阳性的急性乙肝患者病程早期的外周血,用五聚体染色后,通过流式细胞仪分析HBV特异性CD8~+T细胞的频率及其表面PD-1分子的表达特点。同时进行肝功能、乙肝5项和血清HBV DNA检测。并用肽刺激及细胞内染色方法检测HBV特异性CD8~+T细胞的增殖和产生细胞因子的能力。而且,长期随访18例HLA-A2阳性的急性乙型肝炎患者,分早、中、晚期用流式细胞仪检测HBV特异性CD8~+T细胞上抑制性分子PD-1、记忆性细胞标志CCR7、CD45RA、CD127和活化标志CD38的表达,检测凋亡情况,检测阻断PD-1/PD-L1信号通路前后,不同阶段HBV特异性CD8~+T细胞增殖及产生细胞因子的变化情况,并结合临床资料,综合分析PD-1/PD-L1在急性HBV感染过程中与记忆性T细胞形成的关系。 结果所有AHB病人发病早期均表现出高频度、多特异性的HBV特异性CD8~+T细胞反应,并且PD-1表达在这些细胞上被明显上调。体外阻断PD-1/PD-L1间的相互作用能够恢复HBV特异性CD8~+T细胞分泌细胞因子的能力。相关性分析也显示PD-1分子的上调表达与转氨酶水平呈正相关。随访发现,AHB病人发病早期表现出的高频度、多特异性的HBV特异性CD8~+T细胞反应和在HBV特异性CD8~+T细胞上的PD-1高表达在晚期均明显降低。而且,早期高表达PD-1的HBV表位特异性CD8~+T细胞凋亡程度明显高于中、低水平表达PD-1的HBV表位特异性CD8~+T细胞。在高表达PD-1的病程早期,HBV特异性CD8~+T细胞的增殖及产生细胞因子的能力均较弱,中、晚期随着PD-1的下降或消失,上述能力均明显增强。早、中期阻断PD-1/PD-L1信号通路可以明显提高上述功能。随着病程中、晚期肝功正常,HBsAg阴转,HBVDNA低于检测值,HBV特异性CD8~+T细胞上记忆性细胞标志CCR7、CD45RA和CD127表达逐渐升高,而活化标志CD38表达逐渐下降,提示记忆性T细胞的形成。 结论在HBV急性感染过程早期PD-1/PD-L1通路在调节HBV特异性CD8~+T细胞功能方面起重要作用。PD-1分子的高表达,有效抑制了HBV特异性CD8~+T细胞分泌IFN-γ的能力,从而避免了AHB患者肝脏遭受更为严重的免疫损伤。病程中PD-1表达与炎症程度呈正相关。阻断PD-1/PD-L1通路后HBV特异性CD8~+T细胞抗病毒免疫功能增强。在HBV急性自限性感染过程中,HBV特异性CD8~+T细胞PD-1表达的动态变化与记忆性T细胞的形成密切相关。

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