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红景天苷对Aβ_(1~40)所致AD模型大鼠认知障碍的干预作用及其机制研究

【摘要】:阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以渐进性记忆减退、认知障碍及人格改变为主要临床特征的中枢神经系统退行性变性疾病。AD的病因复杂,至今尚未完全明了。人们提出了诸多假说,如淀粉级联学说、tau蛋白异常修饰学说、胆碱能神经异常学说、代谢障碍学说、自由基与凋亡学说、兴奋性氨基酸毒性学说和基因突变学说等,但均不能完全解释AD的发病机理。随着研究的不断深入,人们逐渐意识到氧化应激、炎症这些人体内广泛存在的反应与AD的发病有着密不可分的联系。 大量研究证实,β淀粉样蛋白(β-amyloid peptides, Aβ)在脑内的异常代谢和沉积是AD发病的中心环节。在Aβ刺激下小胶质细胞的活化、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotidephosphate,NADPH)氧化酶的激活、大量活性氧(reative oxygen species,ROS)的生成、有害自由基的产生、核因子-κB(nuclear factor-κB, NF-κB)的激活、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)及诱导型一氧化氮合酶(induced nitric oxide synthase, iNOS)等各种促炎因子的释放,都直接或间接导致了神经系统的损伤。越来越多的研究发现,在Aβ引起的一系列神经毒性作用导致神经细胞功能紊乱和死亡,并引发痴呆的进程中,脑内慢性炎症、氧化应激机制起着重要的作用。抗炎、抗氧化已成为防治AD的重要策略之一。 高原红景天为景天科红景天属(Rhodiola)植物,为我国传统的名贵藏药材。现代研究表明红景天在抗氧化损伤、清除自由基和促进细胞代谢、增强细胞活力等方面有独特功效。近年来,红景天在增强脑功能、提高记忆力方面的作用逐渐受到重视。动物实验亦表明,其在痴呆相关领域的治疗上可能具有较好的应用前景。但红景天苷作为红景天的主要有效单体,其能否对抗Aβ产生的神经损伤,能否改善AD所致认知障碍以及通过何种具体机制发挥作用迄今尚无系统深入的研究。 接受Aβ海马内注射的大鼠是较为成熟的AD模型,由于其较好地模拟了Aβ在脑内沉积的病理过程,较其它模型更为接近真实AD的进程。本研究通过建立Aβ诱导的AD动物模型,首次从行为学改变、代谢产物生成、酶学活性变化、蛋白表达激活、基因转录调控等多个层次上,较为系统地观察了红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠认知功能障碍的干预作用及其信号转导机制。 1红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠认知障碍的干预作用 目的:建立Aβ1~40诱导的AD动物模型,观察红景天苷对Aβ1~40所致认知障碍的干预作用。 方法:Aβ1~40海马内注射制备AD大鼠模型,术后用不同剂量红景天苷(25mg·kg~(-1)、50mg·kg~(-1)、75mg·kg~(-1))及石杉碱甲(0.05mg·kg~(-1))分别灌胃治疗,每日1次共21日。自第17日开始,经Morris水迷宫评测大鼠学习记忆能力,历时5日。数据用xˉ±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,组间资料应用重复测量的多因素方差分析,计数资料采用非参数的秩和检验,P0.05为有显著性差异。 结果:(1)定位航行实验中,在测试的5日(d1~d5)内所有大鼠的逃避潜伏期都呈缩短趋势。AD模型组较假手术组逃避潜伏期明显延长(P<0.01)。红景天苷25mg·kg~(-1)组逃避潜伏期均值较模型组有所下降,但d1、d2及d5差异均未达统计学显著性(P>0.05)。红景天苷50mg·kg~(-1)组及75mg·kg~(-1)组逃避潜伏期各d均较模型组明显缩短(P<0.05,P<0.01)。石杉碱甲组大鼠逃避潜伏期较模型组明显缩短(P<0.01),大致介于红景天苷50mg·kg~(-1)组及75mg·kg~(-1)组之间。从d5的定位航行轨迹图可看出:假手术组大鼠游泳路线清晰、目标明确,能在较短距离内找到平台。给予Aβ海马注射的大鼠寻找目标能力减弱,游泳路线繁乱、盲目、无序,需经较长距离才能找到平台。而给予红景天苷及石杉碱甲治疗的各组大鼠找到平台前的游泳距离缩短,寻找目标的能力得到改善,其中尤以红景天苷50mg·kg~(-1)组、75mg·kg~(-1)组及石杉碱甲组改善较为显著。(2)空间探索实验中,与假手术组相比,AD模型组大鼠在原平台所在象限搜索时间所占比值明显降低(P<0.01),搜索过程中跨过原平台所在位置的次数也显著减少(P<0.01),红景天苷25mg·kg~(-1)组大鼠在原平台所在象限搜索时间所占比值及跨平台次数均较模型组有所上升,但差异均未达统计学显著性(P>0.05)。红景天苷50mg·kg~(-1)组及、75mg·kg~(-1)组及石杉碱甲组大鼠在原平台所在象限搜索时间所占比值及跨平台次数均较模型组明显升高和增加(P<0.01,P<0.01),但未恢复至正常水平。 结论:接受Aβ1~40双侧海马注射的大鼠,学习记忆能力明显下降,给予红景天苷治疗的AD大鼠,学习记忆能力的下降受到阻止。说明成功建立了Aβ1~40双侧海马注射诱导的AD大鼠模型。提示红景天苷对Aβ1~40诱导AD大鼠认知功能障碍具有改善作用。 2红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠抗氧化能力的影响目的:氧化应激是不同原因诱发神经损伤及各种中枢神经系统功能退行性紊乱的共同通路。Aβ能够通过多种途径激发脑内的氧化应激,产生大量的ROS。本实验通过观察红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠海马组织总ROS生成、血清及海马SOD活性、血清及海马MDA含量来探讨红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠脑内氧化应激损伤的影响。同时测定海马AchE活性,对比红景天苷与石杉碱甲各自优势。 方法:Aβ1~40海马内注射制备AD大鼠模型,术后给予红景天苷(50mg·kg~(-1))及石杉碱甲(0.05mg·kg~(-1))灌胃治疗,每日1次共21日。建模成功后,利用DCFH-DA作荧光探针,流式细胞技术测定AD模型大鼠海马组织总ROS生成,黄嘌呤氧化酶法测定大鼠血清及海马SOD活性,硫代巴比妥酸法测定大鼠血清及海马MDA含量,三硝基苯法测定大鼠海马AchE活性。数据用xˉ±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1)与假手术组相比,AD模型组大鼠海马组织ROS含量明显增加(P<0.01)。给予红景天苷50mg·kg~(-1)·d-1治疗21日后,AD大鼠海马组织总ROS生成受到明显抑制(P<0.01),但未回到正常水平。给予石杉碱甲0.05mg·kg~(-1)·d-1治疗21日后,大鼠海马组织总ROS生成也受到明显抑制,与AD模型组相比差异达显著水平(P<0.01),但降低幅度不如红景天苷组。(2)与假手术组相比,AD模型组大鼠血清及海马SOD活性明显降低(P<0.01),给予红景天苷50mg·kg~(-1)·d-1治疗21日后,大鼠血清及海马SOD活性较AD模型组明显升高(P<0.01),但未回到正常水平。给予石杉碱甲0.05mg·kg~(-1)·d-1治疗21日后,大鼠血清SOD活性也较AD模型组明显升高,差异达显著水平(P<0.05),但升高幅度不如红景天苷组。(3)与假手术组相比,AD模型组大鼠血清及海马MDA含量明显升高(P<0.01),给予红景天苷50mg·kg~(-1)·d-1治疗21日后,大鼠血清及海马MDA含量较AD模型组明显降低(P<0.01),但未回到正常水平。给予石杉碱甲0.05mg·kg~(-1)·d-1治疗21日后,大鼠血清及海马MDA含量也较AD模型组明显降低,差异达显著水平(P<0.05),但降低幅度不如红景天苷组。(4)与假手术组相比,AD模型组大鼠海马AchE活性明显升高(P<0.01),给予石杉碱甲0.05mg·kg~(-1)·d-1治疗21日后,大鼠海马组织AchE活性较AD模型组明显降低(P<0.01),但未回到正常水平。给予红景天苷50mg·kg~(-1)·d-1治疗21日后,大鼠海马组织AchE活性也较AD模型组明显降低(P<0.05),但其降低幅度小于石杉碱甲组,只有石杉碱甲组的约50%。 结论:红景天苷可能通过抑制Aβ1~40诱导的AD大鼠海马组织总ROS生成、提高血清及海马SOD活性、减少血清及海马MDA含量,从局部和整体提高了AD大鼠的抗氧化能力,减轻了神经组织氧化应激损伤。红景天苷与石杉碱甲在抗氧化损伤及抑制AchE活性能力方面各自具有不同的机制和优势。 3红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠海马NADPH氧化酶-ROS通路的影响 目的:NADPH氧化酶是细胞内ROS的主要来源。本实验通过观察NADPH氧化酶的表达与激活,对红景天苷抑制AD模型大鼠海马组织ROS产生的上游机制进行探讨。 方法:Aβ1~40海马内注射制备AD大鼠模型,术后给予红景天苷(50mg·kg~(-1))灌胃治疗,每日1次共21日。建模成功后,用Westernblot检测大鼠海马组织中gp91phox及p47phox蛋白表达,用RT-PCR技术检测大鼠海马gp91phox及p47phoxmRNA水平,用免疫沉淀结合Westernblot分析检测大鼠海马组织中P47phox蛋白磷酸化水平。数据用xˉ±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1)Western Bolt结果显示,Aβ1~40可诱导AD模型大鼠海马组织gp9lphox及p47phox蛋白表达,使其明显升高。AD模型组两种蛋白的含量分别是假手术组的2.39倍及2.71倍(P<0.01)。而给予红景天苷治疗后,大鼠海马组织gp9lphox及p47phox蛋白表达较AD模型组分别降低了32.6%及46.1%(P<0.01)。(2)RT-PCR结果显示,与假手术组相比,AD模型组大鼠海马组织gp9lphox及p47phoxmRNA表达明显升高,分别为假手术组mRNA水平的1.99倍及2.12倍(P<0.01)。而给予红景天苷治疗,能够明显抑制Aβ1~40的这种诱导效应。红景天苷组较AD模型组分别降低了36.5%及26.8%(P<0.01)。(3)IP-Western Bolt结果显示,假手术组p47phox的磷酸化水平相对较低,给予Aβ1~40刺激的AD模型组p47phox磷酸化水平较高,为假手术组的5.13倍,红景天苷治疗组p47phox的磷酸化水平明显降低,较AD模型组下降了44.5%,但未回到正常水平。 结论:红景天苷能够抑制Aβphox1~40诱导的AD海马组织gp9l与p47phoxmRNA转录、蛋白表达及亚基活化。说明红景天苷抑制NADPH氧化酶产生ROS,可能是通过抑制其亚基表达和抑制其亚基激活,两者协同作用的结果。红景天苷通过对NADPH氧化酶-ROS通路的抑制,减轻了Aβ诱导的AD脑内氧化应激反应。 4红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠海马ROS-NF-κB信号通路的影响 目的:ROS的生成不但能够直接攻击神经元细胞,造成神经损伤,还可作为细胞内重要的信使,介导与活化多种信号转导通路,造成炎症反应,间接导致神经组织和细胞的损伤。NF-κB可由ROS激活,并促进多种炎性因子的转录。由Aβ-ROS-NF-κB再到下游炎性基因这条信号通路,在AD的炎性进程中具有重要的意义。本实验通过观察红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠海马ROS-NF-κB信号通路的影响,进一步揭示红景天苷抑制脑内炎性损伤的机制。 方法:Aβ1~40海马内注射制备AD大鼠模型,术后给予红景天苷(50mg·kg~(-1))灌胃治疗,每日1次共21日。建模成功后,用免疫组化及Westernblot检测大鼠海马组织中NF-κB、IκBα蛋白表达,用RT-PCR技术检测大鼠海马NF-κB及IκBα mRNA水平,用Westernblot分析磷酸化NF-κB蛋白水平,用免疫沉淀结合Westernblot分析检测大鼠海马组织中IκBα蛋白磷酸化水平。数据用xˉ±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1)免疫组化结果显示:假手术组大鼠海马组织内NF-κB染色阳性细胞少,着色浅。AD模型组海马组织细胞内NF-κB染色阳性细胞数明显增多,内含大量棕黄色阳性颗粒。红景天苷组阳性细胞数较AD模型组明显减少,着色变浅。Western Bolt结果亦显示,给予Aβ1~40海马注射后,AD模型组大鼠海马组织NF-κB蛋白表达较假手术组显著升高,为假手术组的2.43倍(P<0.01)。给予红景天苷治疗后,大鼠海马组织NF-κB蛋白表达较AD模型组降低了32.9%,差异显著(P<0.01)。(2)RT-PCR结果显示,与假手术组相比,AD模型组大鼠海马组织NF-κB mRNA表达明显升高,为假手术组的2.07倍(P<0.01)。给予红景天苷治疗后,大鼠海马组织NF-κB mRNA表达较AD模型组降低了35.9%(P<0.01)。(3)免疫组化对NF-κB蛋白的定位显示:假手术组大鼠海马组织仅有少数细胞胞浆内有NF-κB染色的棕黄色阳性颗粒,且着色浅,胞核内几乎未见染色。AD模型组海马细胞的胞浆与胞核中均可见大量棕黄色阳性颗粒分布,较假手术组明显增多,红景天苷组海马细胞的胞核中NF-κB阳性颗粒较AD模型组明显减少。IP-Western Bolt结果显示:假手术组大鼠海马组织中NF-κB的磷酸化水平相对较低,给予Aβ1~40的模型组大鼠海马组织中NF-κB磷酸化水平较高,为假手术组的4.91倍(P<0.01),红景天苷治疗组大鼠海马组织中NF-κB磷酸化水平明显降低,较AD模型组下降了53.5%(P<0.01),但未回到正常水平。(4)免疫组化结果显示:AD模型组大鼠海马组织细胞内IκBα阳性染色细胞数较假手术组明显减少,而红景天苷组IκBα阳性染色细胞数较AD模型组明显增多。Western blot结果亦显示给予Aβ1~40海马注射后,AD模型组大鼠海马组织内IκBα水平较假手术组明显下降,降幅达58.7%(P<0.01),给予红景天苷治疗后,大鼠海马组织IκBα水平明显回升,较AD模型组上升了99.2%(P<0.01)。(5)RT-PCR结果显示,与假手术组相比,AD模型组大鼠海马组织IκBα mRNA表达明显降低,降幅达62.7%(P<0.01)。给予红景天苷治疗后,大鼠海马IκBα mRNA表达较AD模型组升高了92.2%(P<0.01)。(6)IP-Western Bolt结果显示,假手术组IκBα的磷酸化水平相对较低,给予Aβ1~40的模型组大鼠海马组织中IκBα磷酸化水平较高,为假手术组的2.98倍,红景天苷治疗组大鼠海马IκBα的磷酸化水平明显降低,较AD模型组下降了33.4%。 结论:一方面红景天苷通过抑制Aβ1~40诱导的NF-κB蛋白表达起到抑制ROS-NF-κB通路的作用,另一方面红景天苷通过抑制IκBα的磷酸化降解、增强IκBα的表达,起到抑制NF-κB激活进而抑制ROS-NF-κB通路的作用。这对于抑制Aβ介导的脑内炎症反应具有重要的意义。 5红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠海马iNOS及RAGE表达的影响 目的:iNOS及RAGE受到NF-κB的诱导表达后,不但自身能直接介导Aβ诱导的多种神经毒性作用,还能反过来再次激活NF-κB,放大炎性效应,造成恶性循环。本实验通过对iNOS及RAGE表达的观察,进一步探讨红景天苷对Aβ1~40所致AD模型大鼠脑内氧化应激及炎症反应的综合干预作用。 方法:Aβ1~40海马内注射制备AD大鼠模型,术后给予红景天苷(50mg·kg~(-1))灌胃治疗,每日1次共21日。建模成功后,用免疫组化及Westernblot检测大鼠海马组织中iNOS及RAGE蛋白表达,用RT-PCR技术检测大鼠海马iNOS及RAGE mRNA水平。数据用ˉx±s表示,用SPSS统计分析软件进行统计学分析,用ANOVA及LSD进行组间比较及两两比较,P0.05为有显著性差异。 结果:(1)免疫组化结果显示:假手术组大鼠海马组织内iNOS染色阳性细胞少,着色浅。AD模型组海马组织细胞内iNOS染色阳性细胞数明显增多,内含大量棕黄色阳性颗粒。红景天苷组阳性细胞数较AD模型组明显减少,着色变浅。(2)Western Bolt结果亦显示,给予Aβ1~40海马注射后,AD模型大鼠海马组织iNOS蛋白表达较假手术组显著升高,为假手术组的3.72倍。(P<0.01)。给予红景天苷治疗后,大鼠海马组织iNOS蛋白表达较模型组降低了47.4%(P<0.01)。(3)RT-PCR结果显示,与假手术组相比,AD模型组大鼠海马组织内iNOS mRNA表达明显升高,为假手术组的2.08倍(P<0.01)。给予红景天苷治疗后,大鼠海马组织iNOS mRNA表达较模型组降低了37.0%(P<0.01)。(4)免疫组化结果显示:假手术组大鼠海马组织细胞内,几乎没有RAGE染色的棕黄色阳性颗粒。AD模型组海马细胞内RAGE染色阳性细胞数明显增多,红景天苷组RAGE染色阳性细胞数较AD模型组明显减少。(5)Western Bolt结果亦显示,给予Aβ1~40海马注射后,AD模型大鼠海马组织RAGE蛋白表达较假手术组显著升高,为假手术组的1.86倍。(P<0.01)。给予红景天苷治疗后,大鼠海马组织RAGE蛋白表达较模型组降低了31.4%(P<0.01)。(6)RT-PCR结果显示,与假手术组相比,AD模型组大鼠海马组织RAGE mRNA表达明显升高。为假手术组的1.65倍(P<0.01)。给予红景天苷治疗后,大鼠海马组织RAGEmRNA表达较模型组降低了23.8%(P<0.01)。 结论:红景天苷通过抑制Aβ1~40诱导的大鼠海马组织内NF-κB-iNOS、NF-κB-RAGE信号通路及其反馈激活,遏制了氧化应激与炎性损伤相互作用、相互促进的恶性循环,对神经组织起到综合保护作用。

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