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精神分裂症发病机制的磁共振影像遗传学研究

【摘要】:精神分裂症(Schizophrenia)是一组病因未明的慢性、遗传性精神障碍,其主要临床症状包括幻觉、妄想、情感淡漠,并伴有思维、情绪、感知、行为等多种认知功能障碍。近百年来,国内外研究学者对精神分裂症进行了大量研究,目前,其病理生理学神经机制仍不清楚。大量研究认为环境、遗传、社会心理因素、神经生物学因素以及其相互作用均可能与精神分裂症的发病相关。近年来,国内外研究学者利用磁共振脑成像技术发现,精神分裂症与大脑的结构和功能异常密切相关。此外,大脑正常地发挥作用需要多种神经递质的调节。作为大脑重要的神经递质,多巴胺失调会直接导致精神分裂症等多种精神疾病的发病。儿茶酚胺氧位甲基转移酶(catechol-Omethyltransferase,COMT)基因是精神分裂症的易感基因之一,该基因编码生成的酶负责对突触间隙产生的多巴胺进行降解。研究COMT基因的多态性和大脑功能、结构之间的关系对理解精神分裂症的发病机制至关重要。本论文以首发未用药的精神分裂症(drug-na?ve first episode schizophrenia,FES)患者和年龄、性别以及教育年限匹配的健康对照(healthy controls,HC)为研究对象,采用影像遗传学的方法,研究多巴胺相关基因对被试的大脑结构和功能的影响,为理解多巴胺相关基因、大脑的结构和功能与精神分裂症的关系提供了有利的理论依据。此外,本文还基于磁共振数据运用多变量模式分析法建立基于个体的诊断模型,对FES和HC进行分类,并找到可以区分FES患者的潜在的影像学标记物。本文所取得的主要的研究成果和创新点如下:1.研究COMT val158met基因型对背外侧前额叶静息态功能连接强度的影响。首先,基于Brodmann's模板提取双侧背外侧前额叶作为种子点,计算种子点与全脑体素的功能连接强度。随后,探究疾病对背外侧前额叶静息态功能连接强度的主效应以及疾病和COMT基因多态性对背外侧前额叶静息态功能连接强度的交互效应。研究结果表明,和HC相比,FES患者的左侧背外侧前额叶与左侧前扣带回、右侧楔前叶、右侧顶上回等回路的功能连接强度显著性升高。疾病状态和COMT基因多态性对上述三条回路的交互作用显著。事后检验分析发现,携带val/val基因型的FES患者,其三条回路的功能连接强度进一步升高,并且,升高的功能连接强度和其情感平淡或迟钝症状的严重程度呈显著性正相关。本文的研究结果为COMT基因多态性和背外侧前额叶功能连接强度对FES患者的情感平淡或迟钝症状的影响提供了新视角。2.研究COMT val158met基因型对前额叶纹状体回路功能连接强度的影响。首先,用荟萃分析法提取前额叶纹状体回路,并计算前额叶纹状体回路的功能连接强度。计算疾病对前额叶纹状体回路功能连接强度的主效应、疾病和COMT val158met基因型对前额叶纹状体回路功能连接强度的交互效应。研究结果表明,FES患者的双侧前扣带回和双侧尾状核之间的功能连接强度显著性升高,并且双侧前扣带回和右侧尾状核之间的功能连接强度受被试的疾病状态和所携带的基因型的双重因素的影响。在携带met+的FES患者中,其右侧前扣带回和右侧尾状核之间的功能连接强度越低,患者的阴性症状越严重。3.研究COMT val158met基因型对三大核心脑网络(突显网络、中央执行网络和默认网络)功能连接强度和皮层厚度的影响。首先,用独立成分分析(Independent Component Analysis,ICA)提取了被试的突显网络,中央执行网络和默认网络。随后,计算三大核心脑网络主要节点之间的功能连接强度以及主要节点的皮层厚度。最后,探究疾病对三大脑网络功能连接强度和皮层厚度的主效应,以及疾病和COMT val158met基因型对三大核心脑网络功能连接强度和皮层厚度的交互效应。研究结果显示,FES患者的左侧背外侧前额叶的皮层厚度变薄,突显网络和左侧中央执行网络之间的功能连接强度降低。疾病状态和val158met基因多态性对左侧背外侧前额叶的皮层厚度存在显著的交互效应。4.研究COMT rs4633基因型对功能连接密度和皮层厚度的影响。采用双因素协方差的分析方法探究疾病的主效应、疾病和rs4633基因型的交互效应对局部功能连接密度、长程功能连接密度和皮层厚度的影响。研究结果显示,和HC相比,FES患者的枢纽区域的功能连接密度异常。双侧眶额回的局部功能连接密度和长程功能连接密度、右侧额上回的皮层厚度受疾病状态和rs4633基因型的交互效应的影响。相关分析发现,在携带CC基因型的FES患者中,其额上回的皮层厚度和其对信息的处理速度有显著性的相关关系。5.基于静息态功能磁共振成像的FES患者和HC的分类研究。以局部功能连接密度和长程功能连接密度分别作为特征,应用多变量模式分析法基于支持向量机分类器对FES患者和HC进行分类分析。结果显示,基于局部功能连接密度和长程功能连接密度的分类器具有较高的分类正确率,该方法可能为精神分裂症的诊断提供一种辅助工具。综上所述,首先,本文通过影像遗传学的方法研究了COMT基因多态性、FES患者的大脑结构和功能以及患者的临床表现之间的关系。研究结果显示,COMT的val158met和rs4633多态性位点对精神分裂症患者的前额叶区域的结构和功能具有显著的影响。本文的研究结果有助于我们从基因的角度理解精神分裂症患者脑结构和功能改变的机制。此外,运用多变量模式分析的方法对FES建立诊断模型并寻找该疾病的客观的影像学标记物,这可能为临床提供辅助诊断的工具。

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