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基于影像组学的精神分裂症疾病诊断的研究

【摘要】:精神分裂症(Schizophrenia,SZ)是一种严重的精神障碍,患者具有行为异常、言语怪异、理解现实的能力下降和具有混乱的思维等。截至目前,对于精神分裂症的临床诊断主要依靠临床医生根据诊断标准进行主观询问。对于精神分裂症的诊断,临床上亟需一种客观并且可量化的标准。前人研究通过磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI)技术发现了精神分裂症患者与正常对照间在不同模态下均存在影像学差异。与此同时,影像组学的发展在癌症和脑区诊断中均有较好的应用,但是运用影像组学能否应用于精神疾病尤其是精神分裂症中还并不清楚。在此背景下,本论文通过寻找精神分裂症和正常对照之间的生物特征标记物并通过影像组学的方法对精神分裂症进行初步诊断分析。本论文的重点是探究可以区分精神分裂症患者和正常对照的特异性生物标记物,并且结合影像组学探究这些脑生物学标记物是否具有预测性。本论文的研究有望为精神分类症的临床诊断提供一种客观并且可以量化的依据,具有重要的科学意义和潜在的临床价值。具体的讲,本论文主要有以下几个方面:首先,本论文从精神分裂症患者与正常对照的影像学差异研究入手,其中精神分裂症患者分为幻听患者、非幻听患者,通过基于模板的独立成分分析(Mask Independent Components Analysis,MICA),即对特定感兴趣区域的独立成分分析,分别以海马为整体感兴趣区域(Region of Interest,ROI)和用MICA将海马分为10个亚区,对57名幻听患者、83名非幻听患者以及71名健康对照的海马连接性差异进行分析。以海马为整体ROI,通过差异分析发现三组数据间的差异结果如下,右侧海马与左侧颞上回前部和双侧颞上回后部存在显著差异。以海马亚区为ROI与非幻听患者和正常对照组相比,发现其中8个亚区存在显著差异。此外,通过差异区域功能连接值与临床量表相关分析发现,静息态功能连接活动性与幻听患者的临床症状评分显著相关。该部分结果表明,在伴有幻听症状的精神分裂症患者中,将海马细分为不同亚区后能够揭露更多SZ影像学差异。其次,基于MICA对SZ研究的结果,本论文进一步探究基于功能连接的影像组学特征对SZ和正常对照的分类研究,探究静息态功能连接是否具有预测性。这项研究采用的数据是由两个不同核磁共振机器收集的数据集,共有108名首发SZ患者和121名健康对照。其中,随机选取80%的影像数据(n=183)作为机器学习的训练集和随机选取20%的数据(n=46)作为测试集。本研究通过影像学数据处理对两组数据集提取被试的功能连接特征,并且通过最小绝对值算法对功能连接特征进行特征选择。此外,使用LASSO等机器学习算法对特征进行降维,并采用支持向量机对精神分裂症疾病和正常对照进行分类。该部分研究发现,应用功能连接特征在数据集内分类诊断SZ患者的准确率为87.09%,在独立数据集中的分类诊断准确率为82.61%。为了验证分类准确率的可靠性,本论文在该部分随机分组并计算1000次分类参数,平均训练和测试的准确率分别为83.15%和80.07%。该部分的研究表明,功能连接可以作为一种分类诊断SZ的有效生物学特征标记物。该部分的发现有助于进一步利用定量和特异的功能连接生物标记物对精神分裂症进行客观临床诊断。再次,本论文在上一阶段研究中发现,功能连接是一种有效的用于临床诊断的影像组学特征。进一步延伸思考,本论文利用高分辨率磁共振成像,通过大脑皮层的特征来探究一种潜在的精神分裂症标志物的识别方法。在本论文中,计算了精神分裂症患者和正常对照的皮层特征,包括皮质厚度、表面积和灰质体积、平均曲率、度量扭曲和沟深特征。该研究对52例首发精神分裂症和66例健康对照从两个层次进行分析。首先是影像学差异层次,通过双样本t检验对患者组和正常对照组进行差异分析,其次是通过影像组学分类的方式对数据进行分析,影像学差异分析并未发现显著差异,但是基于LASSO降维发现平均曲率(左脑岛和左额下回)、皮质厚度(左梭形回)和度量扭曲(左楔形和右颞上回)显示两组差异和诊断能力。特征曲线下面积为0.88,敏感性、特异性和准确性分别为94%、82%和88%。本论文在独立验证集中同样观察到类似的结果,这验证了分类的准确性。通过LASSO对特征进行降维后的特征值与临床指标进行相关分析发现,从多维模式得出的指数评分与患者症状的严重程度呈正相关。该部分研究结果表明,大脑皮质的影像组学特征同样可以作为初步诊断SZ的生物学标记物。此外,在上述研究基础上,本论文进一步的工作是将丘脑作为ROI,提取丘脑的影像组学特征,其中影像组学特征包括一阶特征(统计特征)、二阶特征(形状纹理特征)和高阶特征(小波特征)。并将影像组学特征应用于191例精神分裂症患者和199例健康对照者进行分类诊断和临床药物疗效预测分析中。本研究通过结合影像组学特征,发现以丘脑影像组学特征建立的分类器可以较为有效地区分SZ患者与健康对照,分类的准确度为68%。为了进一步增强影像组学在SZ临床中的应用,本论文还通过影像组学特征对SZ患者的临床治疗反应进行了预测分析,预测准确度为75%,该结论也进一步证实了影像组学特征可以应用于SZ的初步诊断。该部分结果证明了丘脑的影像组学特征可用于诊断精神分裂症并预测早期治疗反应,具有临床意义的准确性。最后,结合上述分析结论,本论文整合了医学影像中静息态功能连接特征以及高分辨结构态皮层特征对SZ患者和正常对照进行临床药物疗效预测。该部分研究分别纳入了两个不同核磁共振采集的影像数据集作为基线时的85例(数据集1)和63例(数据集2)SZ患者,通过临床治疗后的SZ患者分为临床治疗有效患者和临床治疗无效患者。本研究通过提取被试的高分辨模态下的皮层特征和静息态功能连接特征,结合影像组学分析方法探索混合特征对于SZ的临床治疗的预测性能。本研究分别对结构特征、功能特征和组合特征下的预测模型进行了分析。当单独使用静息态功能连接特征作为预测模型的预测准确率为80.38%;当单独使用高分辨皮层特征作为预测模型的预测准确率为69.68%;当组合两种模态的影像组学特征作为预测模型的准确率为92.04%。该部分结果印证了高分辨结构像和静息态功能像作为影像组学特征对SZ早期治疗反应的预测模型可以优化有效的治疗策略。综上所述,本论文将影像组学的研究策略与技术应用于精神分裂症的初步诊断和早期治疗疗效预测。此外,本论文通过影像组学分析方法结合磁共振影像多模态,为临床诊断精神分裂症提供一种较为客观的生物学指标。本论文的研究思路为:1)首先,寻找SZ和健康对照间的特异性影像学特征,2)通过提取SZ患者和健康对照不同模态下的影像组学特征,并利用机器学习的方法对SZ患者进行初步诊断,3)基于影像组学分析方法,对通过临床治疗的SZ患者进行初步的疗效预测分析。

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