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面向癌症基因组学数据的基因调控网络研究

【摘要】:癌症是一种严重威胁人类健康和生存的疾病,它的发生和发展与基因之间的联合调控、基因与环境间的相互作用有关,是一种复杂的细胞生理过程。基因组技术的发展,完善了各种疾病的基因数据,使人们在全基因组水平上研究个体差异和疾病的发生成为可能。理解生物体的基因功能和调控机制,对癌症的科学研究和临床治疗具有重要的意义。本文面向癌症基因组学数据,建立了转录因子-microRNA协同调控基因网络模型。首先,研究了建立与癌症有关的转录因子和microRNA协同调控基因网络模型的生物信息学方法。然后,研究了转录因子-microRNA协同调控的前馈环动力学模型的推断方法。最后,通过实际数据验证了本文提出的模型。本文从TCGA数据库中获取宫颈癌相关的基因与microRNA数据,以倍数分析的对数和特征基因的错误发现率作为标准,得到与疾病相关的差异表达基因与microRNA。通过加权基因关联网络分析构建了差异基因和差异microRNA的共表达网络:使用位置权重矩阵预测了转录因子的结合位点,从而得到调控基因的转录因子;通过整理TransmiR数据库得到转录因子-microRNA调控关系对:综合以上结果最终获得23个基因-转录因子-microRNA前馈环模体。基于微分方程组模型建立了基因调控网络的前馈环模体的动力学模型,考虑微阵列基因数据噪声形式的复杂性,针对不同的噪声形式,利用方差稳定化处理推导出翘曲函数,在翘曲高斯过程回归框架下实现了模型推断和参数辨识。本文建立了多转录因子和microRNA协同调控网络模型,使用马尔科夫链蒙特卡洛算法进行参数求解并推断出隐转录因子与microRNA活性水平。根据本文所提出的混合噪声形式下多转录因子协同调控的基因网络模型,利用仿真数据验证了模型具有较高的参数辨识精度和可靠性;利用真实生物数据验证了模型具有较好的逼近能力和解释力。

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