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选择性11β-HSD1抑制剂的合成及构效关系研究

【摘要】:糖尿病(diabetes mellitus,DM)是一种由于胰岛素分泌缺陷和(或)胰岛素作用障碍所致以高血糖为特征的代谢性疾病,是严重危害人民健康的慢性杀手之一。11β-HSD1能催化无活性的皮质酮转换为有活性的皮质醇,从而提高组织局部的糖皮质激素水平,研究发现,11β-HSD1抑制剂能够能降低糖皮质激素活性,改善胰岛素敏感性和胰岛B细胞功能,减少肝糖输出,从而控制血糖。Hupehenol A-E是本课题组从湖北荚蒾(Viburnum hupehense)中分离得到的五个选择性11β-HSD1抑制剂,其中Hupehenol B对人源11β-HSD1的抑制作用可达到纳摩尔级别(IC50=15.3 nM),是潜在的糖尿病治疗药物。受天然11β-HSD1抑制剂Hupehenol A-E的启发,我们以原人参二醇为起始物经过三条路线,通过对A环和D环的修饰合成了 35个结构各异的达玛烷型衍生物。共有10个衍生物为选择性11β-HSD1抑制剂,其中有5个化合物对人源11β-HSD1有明显抑制作用(IC50值为:101-1047 nM,SI值为:8-9),有4个化合物对鼠源l1β-HSD1有明显抑制作用(IC50值为:454-601 nM,SI值为:16-169),化合物23a对人源和鼠源11β-HSD1均具有抑制作用(IC50(人源)=994nM,IC50(鼠源)=213 nM;SI(人源)10,SI(鼠源)47)。此外我们总结了达玛烷型11β-HSD1抑制剂的构效关系,对23a进行了分子对接,分子对接的结果与活性数据相符,再次验证了我们的数据。通过之前的实验结果,我们推测15位羰基可能是重要的活性位点,为了得到活性更好的11β-HSD1抑制剂,我们决定直接以Hupehenol B为底物,对其进行结构修饰。在半合成Hupehenol B的过程中同时对此路线进行了优化,以期尽快得到15位羰基化合物。最终我们通过对3位,12位和D环的修饰合成了 8个结构各异的衍生物,其中有一个化合物对鼠源11β-HSD1具有抑制作用(IC50= 0.36μM),随后我们总结Hupehenols衍生物的构效关系。

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