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肝脏X受体激动剂干预β淀粉样蛋白诱导的视网膜炎症反应的作用及机制

【摘要】:背景年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)是发达国家老年人致盲最主要的原因。双眼先后发病或者同时发病,视力常呈进行性损害,严重影响老年人的生存质量。AMD分为干性AMD和湿性AMD两种类型。干性AMD被认为是早期AMD,也是AMD最常见的临床类型,占所有AMD的80%-85%。至今为止,干性AMD的发病机制尚未完全阐明,给寻找有效的治疗靶点带来困难,因此对该病目前没有有效的治疗方法。目前普遍认为炎症反应、RPE细胞衰老和代谢紊乱是干性AMD发生的主要因素,在AMD的发病过程中发挥关键作用。玻璃膜疣(drusen)是早期AMD的一种标志性病理变化,是在AMD发展过程中堆积于视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium,RPE)与Bruch膜之间的物质,也是加重AMD的高危因素。β淀粉样蛋白(Amyloidβ,Aβ)则是AMD中玻璃膜疣的主要组成成分。实验表明Aβ可在体内外刺激RPE产生炎症反应,因此是AMD病理过程中的一个重要环节。本研究计划应用Aβ诱导的视网膜炎症动物模型,阐明通过激动LXR及其靶基因ABCA1抑制Aβ诱导的视网膜炎症的病理变化的作用及机制,阐明激活LXR及其靶基因ABCA1在抑制Aβ诱导视网膜炎症过程中的作用,为研发治疗视网膜炎症的新药提供坚实的科学和理论依据。第一部分玻璃体腔注射β淀粉样蛋白制作视网膜炎症模型目的:利用玻璃体腔注射β淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)制作视网膜炎症模型。方法:分别向25只C57BL/6J小鼠的玻璃体腔注射2μl PBS或不同浓度(0.5、1.0、1.5、2.0μg/μl)的Aβ1-40 2μl,24h后检测神经视网膜中IL-6、TNF-α和炎性小体NLRP3的m RNA水平变化确定适宜的Aβ诱导浓度。确定浓度后,分别向小鼠玻璃体腔注射2μl最适浓度的Aβ40-1(n=12)、Aβ1-40(n=12),于第1、4、14天检测神经视网膜和视网膜色素上皮(RPE)/脉络膜复合体中IL-6、TNF-α和NLRP3的m RNA水平变化;分别向小鼠玻璃体腔注射2μl最适浓度的PBS(n=3),Aβ40-1(n=3)和Aβ1-40(n=3),于第4天取眼球行HE染色,光镜下观察视网膜形态改变。于第4和14天对正常对照组(n=12)、Aβ40-1组(n=8)和Aβ1-40组(n=8)行全视野视网膜电图(ERG)检测视网膜功能。用方差分析对各组各参数进行统计学处理。结果:诱导视网膜炎症损伤模型的最适Aβ1-40浓度为1.0μg/μl。与注射Aβ40-1组相比,Aβ1-40组在神经视网膜和RPE/脉络膜复合体中的IL-6、TNF-α和NLRP3炎性小体的m RNA水平在第1、4天均有明显升高且差异具有统计学意义。而在第14天时,除神经视网膜中的TNF-α外,神经视网膜和RPE/脉络膜复合体中的各炎性因子m RNA水平的差异均不具有统计学意义。第4天时,各组HE染色均未发现视网膜有明显的结构紊乱和炎性细胞浸润。玻璃体腔注射后第4和14天时,Aβ1-40组小鼠的ERG a-波和b-波振幅明显低于正常对照组和Aβ40-1组且差异具有明显统计学意义;而第14天时正常对照组和Aβ40-1组小鼠的ERG振幅差别除在暗适应光刺激强度为1.0和10.0 cd·s/m2以外,在其余条件下差异均无统计学意义。结论:玻璃体腔注射Aβ1-40可诱导神经视网膜和RPE/脉络膜产生一过性炎症反应并使视网膜产生功能障碍,但视网膜结构未出现明显变化。我们发现炎性小体在这一过程中被活化,这些特征符合早期年龄相关性黄斑变性的主要病理特征,该模型可用于早期年龄相关性黄斑变性的相关研究。第二部分肝脏X受体激动剂干预β淀粉样蛋白诱导的视网膜炎症反应的作用及机制目的:探讨肝脏X受体(liver X receptor,LXR)激动剂TO901317(TO90)对β淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)诱导的视网膜炎症及视网膜功能的作用。方法:将C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、Aβ1-40+vehicle组和Aβ1-40+TO90组。后两组分别向玻璃体腔注射2μl浓度为1.0μg/μl的Aβ1-40。Aβ1-40+TO90组小鼠在玻璃体腔注射前3天开始连续进行TO90灌胃7天。玻璃体腔注射4天后行全视野视网膜电图(ERG)检测视网膜功能。提取神经视网膜和RPE/脉络膜复合体组织分别检测其中炎性因子IL-6、TNF-α和炎性小体NLRP3的m RNA水平变化,同时检测LXR受体LXRα、LXRβ及靶基因ABCA1 m RNA的变化。结果:玻璃体腔注射Aβ1-40后神经视网膜及RPE/脉络膜复合体内炎性因子IL-6、TNF-α和炎性小体NLRP3的m RNA水平明显上调;除RPE/脉络膜复合体内LXRβ无统计学差异外,LXRα和LXRβm RNA水平均明显下降,而ABCA1的m RNA水平相对于正常对照组无明显变化。小鼠的ERG a-波和b-波振幅明显降低。TO90治疗后,神经视网膜和RPE/脉络膜复合体中的IL-6、TNF-α和NLRP3炎性小体的m RNA水平有明显下调;LXRα和ABCA1的m RNA水平均明显升高,而LXRβ的m RNA水平均无明显变化。Aβ1-40+TO90组小鼠的ERG a-波和b-波振幅高于Aβ1-40+vehicle组,而低于正常对照组。结论:玻璃体腔注射Aβ1-40可诱导神经视网膜和RPE/脉络膜产生炎症因子并使视网膜产生功能障碍,但LXR激动剂TO90可以明显缓解炎症反应,保护视网膜功能。这些功能可能与活化LXRα及其靶基因ABCA1有关。

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