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基于全基因组关联分析的复杂疾病基因调控网络研究

【摘要】:解释常见复杂疾病的病因是遗传研究中的一个主要挑战,通过全基因组关联分析解释复杂疾病的高遗传度的重大突破仍然难以捉摸。为了克服这个困境,对复杂疾病的遗传研究已经采用了各种策略,如形成大型联盟来增加样本量和测序方法。在这里,我们主张从全基因组关联分析出发,把和复杂疾病相关的风险基因映射到蛋白质互作网络中,探索与复杂疾病相关基因的相互作用。为了找到核心中枢基因,我们在全基因组关联分析进行后引入网络分析。我们把基于全基因组关联分析的复杂疾病的基因调控网络研究的方法构建成为一个分析管道,并且利用阿尔兹海默症来进行验证,实验证明,网络辅助的研究方法有助于研究复杂疾病的发病机制,可以作为全基因组关联研究后的高阶分析。然后,我们利用该分析管道分析了双相障碍的基因相互作用,文章从WTCCC下载了和双相障碍相关的单核苷酸多态性位点数据一共482,247个,根据数据质量控制等条件帅选后,得到6,458个风险单核苷酸多态性,按照方法中单核苷酸多态性定位到基因的方法,获得2,045个风险基因。经过基因富集分析后,将所获得的风险基因映射到蛋白质-蛋白质互作网络,发现112个度大于17的风险基因,其中有15个重复了以前报道过的和疾病关联的重要基因,剩下的基因虽然没有被报道过,但是大多数基因都被报道过和其他脑部疾病、神经类疾病、心血管疾病有关。对核心基因进行模块分析,发现了五个重要模块和四个核心枢纽基因(FBXL13,WDFY2,bFGF和MTHFD1L)。检查4个模块的相互关联的组件以及功能丰富分析揭示了双相障碍风险的生物学意义的过程。这些核心枢纽基因尚未被报道与BD直接相关,但可能通过间接与BD相关的基因相互作用而发挥功能。我们的方法为寻找与复杂疾病间接相关但又重要的基因产生了新的想法。

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