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QC抑制剂类抗AD先导物对PC12细胞转录组调控作用研究

【摘要】:阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)是一种神经退行性疾病,病理机制复杂,目前临床上尚无病因性治疗药物。最新研究发现,谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminyl Cyclase,QC)特异性高表达,可通过催化产生神经毒性pEAβ等途径诱发、加速AD发病,是AD发病早期的特异性病理变化。因此,QC靶向高活性分子的发现及作用机理研究对病因性抗AD药物研发意义重大。前期研究中,本课题组率先设计、合成、发现了具有显著抗AD作用的DPCI系列QC抑制剂,本文中则对其作用机理进行了探索性研究,主要包括:(1)以代表性化合物DPCI-23为主要研究对象,选择PC12细胞模型,GD-QC酶联法、ELISA测试发现,与DPCI-23共培养后,PC12细胞内QC酶活性被显著抑制,pEAβ含量明显降低,在一定作用浓度和时间范围内,呈剂量和时间依赖性,这表明该化合物可抑制细胞内QC活性,减少pEAβ的产生。(2)RNA-seq分析发现,DPCI-23刺激12h后,PC12细胞内11个基因显著上调,14个基因显著下调;DPCI-23刺激24h后,PC12细胞内13个基因显著上调,15个基因显著下调。差异基因GO功能和KEGG通路注释分类统计分析表明,Ribosome等为显著富集通路,HSP70、HSP90、Actin为共性显著差异表达基因,结果表明DPCI-23的作用与蛋白生成和稳态调控有关。(3)为验证RNA-seq分析结果,本文进一步运用RT-qPCR、Western Blot等方法对Ribosome通路进行验证,发现DPCI-23处理后,PC12细胞内RPL37、RPL38、RPS18基因表达上调,RPS17基因表达水平下调,与RNA-seq的结果基本一致。RPS6基因表达水平和总RPS6的蛋白表达水平无显著性变化,但磷酸化水平显著降低。以上结果表明DPCI-23可增强细胞核糖体的蛋白质合成功能。(4)采用RT-qPCR、Western Blot、ELISA、免疫荧光等方法研究发现,DPCI-23作用后,PC12细胞内HSP70基因表达水平升高时,HSP90基因水平无明显变化;当HSP70基因表达水平降低时,HSP90基因表达增加,HSP90/HSP70的蛋白水平也呈现同样的趋势;Actin的基因与蛋白表达水平均明显降低,共性显著差异基因蛋白表达水品及变化趋势与RNA-seq分析结果基本一致,进一步说明了DPCI-23的作用与修复蛋白稳态失衡有关。综上所述,本文首次研究了高活性QC抑制剂DPCI-23对PC12模型细胞转录组的调控作用,基于RNA、基因、蛋白等水平的研究结果,共同表明DPCI-23的作用与Ribosome通路、HSP70、HSP90、Actin、RPS6等蛋白调控相关,提示QC抑制剂的抗AD作用可能是通过其对细胞内蛋白生成和稳态失衡的促进和改善而实现的,该研究为阐明QC抑制剂类抗AD先导物作用机理提供了很好的支持,积极推动了创新抗AD药物的研究工作。

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