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三元混配铜(Ⅱ)配合物的DNA/HSA结合作用及细胞毒性研究

【摘要】:自从顺铂被广泛应用于临床化疗药物以来,金属药物在抗肿瘤方面的研究得到人们的高度关注。现在应用于临床或进入临床试验的金属药物主要为铂类、钌类等,这些金属药物多为广谱抗癌药物,抗肿瘤活性非常强。相对于天然抗癌药物如紫杉醇等,金属抗癌药物还具有易于合成、成本较低的优势。然而,这些金属药物在治疗过程中会引起严重的毒副作用,而且易于产生耐药性。因此,开发毒副作用小、选择性专一、水溶性好的替代金属药物具有重要意义。铜为人体所必须的微量元素,是人体新陈代谢相关酶的重要成分,因此以铜作为中心原子的配合物对人体的伤害相对较小。N,N-芳胺具有与DNA碱基对类似的结构,平面性强、疏水性好,易于与DNA、蛋白质等生物大分子发生作用,具有很多的生物活性,越来越多的研究表明N,N-芳胺配体与金属离子配位后生物活性被大大提升。氨基酸或小肽等生物内源性小分子,作为配合物的辅助配体具有以下优点,一方面可以增加配合物的溶解性、增加生物利用度,另一方面进入人体后具有识别生物大分子的功能,有利于进行靶向治疗。因此,含N,N-芳胺和氨基酸的铜配合物在抗癌药物领域具有潜在的应用前景。本文旨在开发潜在的具有抗癌活性的铜(II)配合物,并对其结构、DNA/HSA结合性质、体外抗癌细胞活性进行了深入研究。本文研究了两个N,N-芳胺-铜(II)-氨基酸配合物体系,主要研究结果如下:第一部分,利用溶剂缓慢挥发法合成得到了4个以2,4-二氨基-6-(2’-吡啶基)-1,3,5-均三嗪为主配体的铜(II)配合物:[Cu(PyTA)(L-Phe)Cl]·2H_2O(1)、[Cu(PyTA)(L-Met)C l]·H_2O(2)、[C u(PyTA)(L-Thr)(C lO_4)]·0.75H_2O(3)、[C u(PyTA)(L-Ser)(ClO_4)]·H_2O(4)(其中PyTA=2,4-二氨基-6-(2’-吡啶基)-1,3,5-均三嗪、L-Phe=L-苯丙氨酸、L-Met=L-甲硫氨酸、L-Thr=L-苏氨酸、L-Ser=L-丝氨酸)。首先,采用红外光谱、紫外光谱、摩尔电导率、液质联用、元素分析等方法推测得到了配合物1~4的结构。X-单晶衍射结果表明配合物1~3的中心离子均处于五配位的变形四方锥构型中。确定配合物结构后,采用光谱学、流体力学、分子对接等方法研究了配合物与DNA的结合强度及作用模式,结果表明四个配合物均以小沟结合方式与DN A结合,作用强度相差不大。凝胶电泳实验结果表明四种配合物均能有效氧化切割pBR 322质粒DNA,过程中涉及氧自由基的产生。随后,采用荧光光谱、紫外光谱、圆二色光谱、等温量热滴定等方法研究了配合物与HSA的结合作用,结果表明配合物与HSA有较强的亲和力,结合过程中改变了HSA的二级结构,α-螺结构减少,其它二级结构有所增加,表明肽链发生了舒展或疏水环境发生改变。位点竞争结合实验和分子对接模拟结果表明该系列的配合物主要结合在Trp-214残基附近的活性位点I处。细胞毒性实验结果表明配合物1和2对Eca-109、A549细胞株的抗增殖能力较强(IC_(50)=22~28μM),3抑制Bel-7402的IC_(50)值为42.1±1.7μM,4抑制Bel-7402的IC_(50)值为38.6±2.2μM。此外,配合物1和2与HSA结合后对He La细胞的抑制作用增强2倍以上,而对正常细胞无伤害。凋亡诱导实验表明,配合物1和2能通过诱导凋亡途径促使Eca-109细胞死亡。第二部分,利用溶剂缓慢挥发法合成得到了2个以5-甲基-2-(2'-吡啶基)苯并咪唑为主配体的铜(II)配合物:[Cu(HPBM)(Gly)(H_2O)]·0.5H_2O·ClO_4(5)、[Cu(HPBM)(L-Phe)(H_2O)]·C lO_4(6)(其中HPBM=5-甲基-2-(2'-吡啶基)苯并咪唑、Gly=甘氨酸、L-Phe=L-苯丙氨酸)。首先,采用红外光谱、紫外光谱、摩尔电导率、液质联用、元素分析等方法对配合物进行了表征。随后,通过紫外可见光谱、荧光光谱、粘度实验、分子对接等方法研究了配合物5和6与DNA的结合作用,结合常数分别为7.26×10~4、7.38×10~4 M~(-1)(56),分子对接得到的结合能分别为-8.82和-9.59 kcal/mol,强度大小与光谱方法一致。凝胶电泳实验表明四种配合物均能有效氧化切割pBR 322质粒DNA,过程中涉及氧自由基单线态氧~1O_2和超氧阴离子自由基O_2~(-。)的产生。MTT实验结果表明配合物5和6对Eca-109、He La、A549细胞株都有很强的抑制作用(IC_(50)8μM),并且能通过诱导凋亡途径促使Eca-109细胞死亡。单细胞凝胶电泳实验结果表明配合物5和6能够使细胞内的DNA碎片化,且随配合物浓度的增加DNA碎片化程度也增加;活性氧实验表明配合物5和6通过降低癌细胞的活性氧水平抑制癌细胞;线粒体膜电位检测结果表明配合物5和6可以降低线粒体膜电位,进一步说明配合物通过诱导凋亡作用促使细胞死亡;细胞周期阻滞实验结果表明配合物能够抑制癌细胞正常增殖,5主要将细胞阻滞于S期和G2/M期,6主要将细胞阻滞于S期。

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