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芳杂环—铜(Ⅱ)-葡萄糖酸/氨基酸配合物的合成、性能及应用研究

【摘要】:20世纪70年代以来,顺铂([Pt(NH3)2Cl2])等一些金属铂类配合物被广泛应用于临床,并取得了一些显著疗效,但一些毒副作用也逐渐暴露出来。因此,合成高效、低毒的抗菌、抗肿瘤活性金属配合物成为药物研发领域关注的热点之一。研究发现,铜(Ⅱ)配合物具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤和化学核酸酶等活性,而且具有低毒性和抗耐药性的优点,吸引了研究者的广泛关注。芳杂环化合物及其衍生物在生物医药、食品添加剂、农药等方面具有广泛应用,当它与金属配位后,其生物活性会进一步增强。氨基酸、二肽和糖类化合物是生物体内重要的代谢组分,将它们与金属配位不仅有助于提高配合物的生物活性,而且能够提高配合物在水中的溶解性,从而有助于配合物作为药物时的吸收和利用,并降低金属或其它配体的毒副作用。根据这些特点,本论文合成了三种5-取代-2-(2'-吡啶基)苯并咪唑-铜(Ⅱ)-葡萄糖酸配合物和一种2,4-二氨基-6-(2'-吡嗪基)-1,3,5-均三嗪-铜(Ⅱ)-L-甲硫氨酸根配合物,这两类配合物都具有良好的水溶性。与此同时,研究了配合物与生物大分子的结合作用,并进一步研究了金属配合物在抗氧化、抗菌和抗肿瘤等方面的活性。本论文主要工作如下:第一部分为前言,简要概述了金属铜(Ⅱ)配合物的研究进展,并对杂环铜(Ⅱ)配合物及三元“Casiopeinas”配合物进行了概述,着重介绍了金属配合物与DNA的结合方式及研究方法,并且阐明了本论文的选题意义。第二部分是本论文的主体部分。以2-(2'-吡啶基)苯并咪唑(HPB)、5-甲基-2-(2'-吡啶基)苯并咪挫(HPBM)和5-氯-2-(2'-吡啶基)苯并咪唑(HPBC)为主配体,葡萄糖酸(GlucH)为辅助配体,合成了三个新的水溶性铜(Ⅱ)配合物:[Cu(HPB)(Gluc)(H2O)]Gluc(1),[Cu(HPBM)(Gluc)(H2O)]Gluc(2),[Cu(HPBC)(Gluc)(H2O)]Gluc(3)。首先,采用多种物理化学方法证实了配合物1~3均为五配位的四方锥构型,其中,5-取代-2-(2'-吡啶基)苯并咪唑上的两个配位氮原子、葡萄糖酸上的羧基氧原子及邻位α-羧基氧原子与铜(Ⅱ)配位,构成四方锥的底面,水分子上的氧在轴向位置参与配位。利用电子吸收光谱法(UV-Vis)、荧光光谱法(FL)、粘度实验以及分子对接研究了配合物与DNA的相互作用,结果表明配合物1~3以插入和沟槽相结合的方式共同作用于DNA,其主要结合力为疏水作用和氢键作用,且结合力大小顺序为:321。分别采用氯化硝基氮蓝四唑(NBT)光照还原法和Fenton反应测定了配合物清除清除超氧阴离子自由基(O2·-)和羟基自由基(·OH)的能力,结果表明,配合物表现出良好的抗氧化活性,尤其是在清除O2·-方面。另外,采用牛津杯法研究了配合物的体外抑菌活性,发现配合物对革兰氏阳性菌的抑制具有广谱性,对革兰氏阴性菌的抑制具有选择性,而对真菌(黄曲霉)并无活性。最后,采用MTT比色法测试了配合物对人肺癌细胞(A549)、宫颈癌细胞(HeLa)、胃癌细胞(SGC7901)及正常肝细胞(LO2)的体外细胞毒性,并计算出半抑制浓度IC50和GI50值,结果表明配合物对这几种细胞都显示出较大的细胞毒性,且毒性大小遵循以下规律:321,HeLaA549LO2SGC7901,配合物3抑制肿瘤细胞的活性最好(IC50 = 3.74~6.45 μM;GI50 = 1.32~4.18 μM),可作为潜在的广谱治疗药物进行研究。另外,细胞凋亡和周期实验表明配合物能够诱导HeLa细胞凋亡,将细胞周期阻滞在G2/M期,从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。论文的第三部分主要研究了本课题组前期合成的2,4-二氨基-6-(2'-吡啶基)-1,3,5-均三嗪(pzta)-铜(Ⅱ)-L-精氨酸根(L-ArgH)配合物[Cu(pzta)(L-ArgH)(H2O)](ClO4)2(4)及新合成的 L-甲硫氨酸根(L-Met)铜(Ⅱ)配合物[Cu(pzta)(L-Met)(H2O)]ClO4·3H2O(5)。通过元素分析、红外光谱、紫外可见光谱、摩尔电导率、电喷雾质谱等多种方法对配合物5进行了表征,X-射线单晶衍射结果表明该配合物为五配位的变形四方锥构型。利用等温量热滴定法(ITC)和分子对接方法研究配合物与DNA的结合方式,结果表明配合物4和5以沟槽结合的方式作用于DNA。分析ITC实验得到的热力学参数,其焓变值和熵变值(△H0,△S0)表明配合物与DNA之间的结合为自发进行的吸热反应,主要结合力为疏水作用。另外,利用电子吸收光谱法(UV-Vis)、荧光光谱法(含同步荧光)、ITC及分子对接方法研究了配合物与人血清白蛋白(HSA)的结合作用。研究结果表明,配合物通过静态淬灭的方式使HSA产生的荧光发生淬灭,并改变了色氨酸残基(Trp-214)附近的二级结构。ITC实验表明配合物与HSA之间的结合是自发进行的放热反应,其焓变值和熵变值(△H0,T△S0)表明它们之间主要的结合力为疏水作用和氢键结合,配合物主要结合在HSA中的疏水空腔(ⅡA)中。此外采用NBT光照还原法测试了配合物清除O2·-的能力,配合物表现出较好的抗氧化活性。最后,通过MTT比色法研究了配合物对A549、PC-3、HeLa细胞的体外细胞毒性,结果表明配合物5对A549细胞的毒性明显高于HeLa和PC-3细胞,表明配合物5可选择性地抑制A549细胞的增殖。△第四部分为总结与展望。△

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