收藏本站

二苯乙烯苷对AD鼠内质网应激的影响及机制研究

【摘要】: 背景:老年斑是阿尔茨海默病(Alzheimer's,AD)的主要组织病理变化,而β-淀粉样肽(β-amyloid,Aβ)是老年斑的主要成分,因此,Aβ的神经毒性是AD形成和发展的关键因素。Aβ由39~43个氨基酸组成,来源于淀粉样前体蛋白(Amyloid precursor protein,APP),如果各种危险因素导致APP的异常剪切,Aβ的空间构象发生改变,就会导致Aβ异常聚集而产生神经毒性作用。正常情况下Aβ的空间二级结构以α螺旋为主,聚集性较弱,可被蛋白酶水解;如果Aβ构象发生错误折叠,转变为β折叠时,聚集性较弱,不易被蛋白酶水解,进而形成组织沉淀并诱导神经元凋亡。因此,在分子水平上,AD的疾病本质是一种神经变性构象病,一种蛋白错误折叠并聚集的“蛋白构象病”。 钙稳态对细胞具有重要作用,细胞内钙的释放主要由位于内质网上的Ryanodine受体(RyRs)介导。当胞内钙超载时,会改变正常的内质网功能。内质网作为一个重要的亚细胞结构,除了钙的信号转导和钙储备的功能外,还具有蛋白质折叠和处理的功能。内质网蛋白折叠出现功能障碍,未折叠或错误折蛋白会在内质网沉积,导致内质网应激的产生,从而启动未折叠蛋白通路(unfolded protein response,UPR),一方面,上调内质网中分子伴侣葡萄糖调节蛋白78(glucoseregulated protein,GRP78)的表达,纠正蛋白质错误的折叠构象;另一方面,通过上调内质网相关性的基因表达,降解或转移积累的错误折叠或未折叠蛋白质,以稳定内质网功能,保护细胞。但是目前研究发现,在神经变性构象病中,UPR非但不能进行细胞修复,相反还会启动细胞的凋亡通路,引起神经元的凋亡,其机制尚不清楚。现已知道,Aβ的神经毒性可引起神经元的内质网,线粒体,高尔基体等细胞亚结构发生肿胀变性,最终导致细胞的凋亡。有报道Aβ介导的细胞凋亡依赖Caspase12的参与,这提示可能是UPR启动了凋亡过程;Aβ的生成主要是在神经元的内质网,内质网对蛋白亚单位具有正确折叠或组装的功能,因此,我们推测在AD中,Aβ的神经毒性通过钙离子失衡使内质网结构损伤,蛋白质空间构象正常折叠的功能发生障碍,错误折叠Aβ在内质网腔内积聚,启动内质网应激,ATF6信号传导通路激活,分子伴侣GRPT8表达上调保护细胞;但应激过强时,保护机制不能与损伤抗衡,就会启动内质网特异性的Caspase12凋亡通路,引起神经元凋亡。对上述假设的研究在国内外鲜有报道。我们的实验将对以上推测进行验证,为进一步揭示AD的病理机理并提供新的研究思路。 目前AD的治疗效果不甚理想,尚无十分有效方法与药物,我们对何首乌进行的相关研究表明,何首乌能改善AD模型大鼠学习记忆获得能力,但具体机理尚不清楚。因此在前期实验基础上,我们对何首乌的主要提取成分二苯乙烯苷(Tetrahydroxy Stilbene Glycoside,TSG)进行研究,通过以内质网应激为中心的UPR通路,GRP78和内质网凋亡途径进行研究,以进一步揭示何首乌治疗AD的主要作用机理及药物靶点。 目的:探讨以内质网应激为中心的钙失衡和内质网反应性凋亡途径在AD发病中的作用及二苯乙烯苷的干预效果。 方法:在立体定向仪下大鼠海马部位注射Aβ1-42造AD模型,大鼠随机分为对照组、模型组、二苯乙烯苷(TSG)组;用Y电迷宮实验检测大鼠记忆能力改变:电镜观察超微结构变化;免疫荧光法检测的胞内钙离子,在激光扫描共聚焦显微镜观察:免疫组化检测ERAB表达;RT-PCR法和Western法检测RyR3,GRP78和Caspase-12的表达;Tunel法检测细胞凋亡率的变化。 结果:与对照组比较,模型大鼠躲避所需的电刺激次数增加;电镜观察到海马神经细胞胞浆水肿,线粒体肿胀,可见嵴断裂,内质网池扩张;内质网ERAB、GRP78、Caspase-12表达均增加,细胞凋亡率上升,差异有统计学意义(P<0.05);与模型组相比,二苯乙烯苷干预后,TSG组大鼠躲避所需的电刺激次数减少,记忆能力改善,超微结构病变显著减轻:胞内钙离子降低:RyR3mRNA表达无明显变化(P>0.05),ERAB,GRP78,Caspase-12表达下调,凋亡率下降,差异有统计学意义(P<0.05)。 结论: 1.Aβ神经毒性作用引起的细胞内钙稳态失衡并非通过RyR3介导的钙释放(CICR)途径,而可能通过细胞膜通透性改变等所致。 2.在AD中,内质网应激的启动可对细胞产生保护作用;但应激过强时,将通过内质网应激反应性凋亡途径诱导细胞死亡。 3.何首乌提取物TSG通过纠正细胞内钙超载,降低内质网应激程度,抑制应激凋亡途径,来抵抗Aβ神经毒性损伤,改善学习记忆能力。

下载App查看全文

(如何获取全文? 欢迎:、、)

支持CAJ、PDF文件格式


【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 于双妮,刘立颖,梁平作;β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病发病和免疫治疗中的作用[J];中华病理学杂志;2005年02期
2 许彩民 ,潘华珍;胆固醇与阿尔茨海默病[J];生命的化学;2002年01期
3 ;ProteoTech和天士力制药就Exebryl-1~达成联合开发协议[J];药学进展;2010年11期
4 杨望清,王怀明,郭洪志,姜宝善,胡国友,刘春英;阿尔茨海默病病人脑脊液蛋白指标改变[J];前卫医药杂志;2000年06期
5 史林荣;阿尔茨海默病的药物治疗进展[J];南通医学院学报;2003年02期
6 郭洪志,梁临萍,杨望清;阿尔茨海默病病人的脑脊液蛋白指标改变[J];脑与神经疾病杂志;2003年01期
7 宋阳;薛一雪;朱丽娜;刘云会;;移植小胶质细胞对阿尔茨海默病大鼠脑内β-淀粉样蛋白的吞噬作用[J];中国老年学杂志;2008年03期
8 王鑫;张莹;何金生;包福祥;洪涛;;阿尔茨海默病的疫苗研究进展[J];中国老年学杂志;2009年12期
9 黄汉昌;姜瑞瑞;林婧;张明贤;;阿尔茨海默病发生机制及其治疗药物研究进展[J];中国老年学杂志;2011年15期
10 冯景阳,包汉雨;阿尔茨海默病患者β-淀粉样蛋白作用机制研究新进展[J];首都医科大学学报;2000年02期
11 徐松;高顺宗;刘雪平;王美霞;董传芳;侯亮;袁树华;;糖基化终末产物促SH-SY5Y细胞β-淀粉样蛋白生成及相关机制[J];山东大学学报(医学版);2011年06期
12 张葳,张昱1,赵晴,杨永梅;β-淀粉样蛋白对D-半乳糖致衰老大鼠学习记忆及海马超微结构的影响[J];吉林大学学报(医学版);2005年02期
13 孙治坤;陈生弟;;阿尔茨海默病的治疗[J];上海交通大学学报(医学版);2008年05期
14 任会荣;;β-淀粉样蛋白、核因子-κB与阿尔茨海默病[J];国外医学.老年医学分册;2001年05期
15 邓勇强,刘健,吴建辉;不同治疗方法对阿尔茨海默病患者血浆β-淀粉样蛋白含量的影响[J];中国基层医药;2004年08期
16 李积荣,苗建亭,宿长军,李柱一,林宏,车宇;Aβ对原代培养海马神经元NO、NOS和LDH影响及bFGF保护作用[J];中国神经免疫学和神经病学杂志;2003年02期
17 郭秀明,唐荣华;β-淀粉样蛋白对小胶质细胞分泌白细胞介素1β的影响[J];华中科技大学学报(医学版);2005年05期
18 申茉函;王全才;牟旭鹏;陈洪波;牛超;颜炜群;;重组人β-淀粉样蛋白1-42在毕赤酵母中的表达与鉴定[J];吉林大学学报(医学版);2008年06期
19 颜红;路海;朱启贞;;阿尔茨海默病中Toll样受体与小胶质细胞的关系[J];生命的化学;2011年03期
20 陈子晟;治疗阿尔茨海默病的非胆碱能药物研究[J];国外医学.药学分册;2001年04期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 王晨静;姜德建;李元建;;Klotho抑制β-淀粉样蛋白诱导的海马神经元衰老[A];2008年全国抗衰老与老年痴呆学术会议论文集[C];2008年
2 覃仁安;罗佳波;黄竹英;罗佩霞;肖晓丽;;复方丹参片对阿尔茨海默病大鼠学习记忆障碍和脑组织β-AP含量的影响[A];全国中医药研究生专辑[C];2005年
3 卞广头;刘睿婷;杨云;邹莉波;吕秋军;;松果菊苷抑制β-淀粉样蛋白神经毒性与诱导PC12细胞分化作用研究[A];中国药理学会第九次全国会员代表大会暨全国药理学术会议论文集[C];2007年
4 姚余有;李维祖;陈华跃;刘东梅;徐东方;李卫平;;地塞米松诱导老年鼠记忆损伤[A];2008年全国抗衰老与老年痴呆学术会议论文集[C];2008年
5 张锦明;郭喆;田嘉禾;王武尚;刘伯里;;碳-11标记苯并噻唑衍生物Aβ斑块显像剂的研究[A];第三届(2005年)同位素技术与应用学术研讨会会议文集[C];2005年
6 张军霞;田青;王建枝;;阿尔茨海默病早期诊断的研究进展[A];第二届全国老年医药学学术会议论文集[C];2005年
7 陈霞平;涂自良;杜士明;王启斌;张澈;张蓬华;;阿尔茨海默病的药物治疗进展[A];湖北省药学会第十一届会员代表大会暨2007年学术年会论文汇编[C];2007年
8 陈耀民;赵永波;马涛;;二甲双胍对BACE1转录调控及β淀粉样蛋白(Aβ)生成的影响[A];2008年全国抗衰老与老年痴呆学术会议论文集[C];2008年
9 满永;夏永静;王抒;;载脂蛋白A-Ⅳ基因360位点与阿尔茨海默病和帕金森病的关系[A];中国病理生理学会动脉粥样硬化专业委员会五届一次会议论文集[C];2002年
10 王乃东;赵永波;;阿尔茨海默病的免疫治疗[A];中华医学会第七次全国神经病学学术会议论文汇编[C];2004年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 周志昆;中药复方养寿丹对阿尔茨海默病模型海马区神经免疫调节机制研究[D];广州中医药大学;2005年
2 李旻;NGF对表达突变型APP的PC12细胞作用机理的实验研究[D];中南大学;2006年
3 胡因铭;养寿丹对Aβ致PC12细胞凋亡的保护及作用机理研究[D];广州中医药大学;2006年
4 赵长安;铝致阿尔茨海默病大鼠的效应及补肾填精方的防治机制[D];河北医科大学;2002年
5 黄艳红;植物雌激素对绝经后阿尔茨海默病神经保护机制的研究[D];第四军医大学;2004年
6 顾建钦;老年期痴呆的中西医结合施治及康复研究[D];华中科技大学;2004年
7 宋阳;核磁共振追踪外源性的标记细胞在阿尔茨海默病的细胞治疗中的应用[D];中国医科大学;2006年
8 尹刚;PI3K/AKT信号通路在AD发病中的作用[D];华中科技大学;2011年
9 杜红坚;阿尔茨海默病载脂蛋白E基因多态性及神经电生理研究[D];天津医科大学;2002年
10 佡剑非;Aβ-AD动物模型建立及NGF治疗的实验研究[D];中国医科大学;2005年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 吴石星;黄精多糖对AD大鼠学习记忆能力和海马细胞凋亡的影响[D];中南大学;2009年
2 宋翠翠;人β-淀粉样蛋白的原核表达、纯化及鉴定[D];江南大学;2008年
3 王志华;高胆固醇饮食诱发去卵巢兔AD样病理学变化及植物雌激素的保护作用[D];山西医科大学;2005年
4 朱嘉琦;五味子酮对β淀粉样蛋白损伤神经元的保护作用研究[D];第二军医大学;2005年
5 郑隽;侧脑室注射CuCl_2诱导大鼠AD样记忆力减退和海马Aβ沉积[D];重庆医科大学;2007年
6 黄雪媚;β-淀粉样蛋白的表达、纯化及其诱导抗体的功能研究[D];吉林大学;2008年
7 王亮亮;盐酸多奈哌齐对AD模型大鼠海马BDNF表达的影响[D];中国医科大学;2009年
8 赵楠;肠源性内毒素血症在阿尔茨海默病发病中的作用机制研究[D];山西医科大学;2012年
9 陈倢;六味地黄丸对快速老化小鼠学习记忆和细胞因子影响的初步研究[D];广州中医药大学;2006年
10 何国军;阿尔茨海默病和血管性痴呆的颅脑核磁共振定量研究[D];第一军医大学;2004年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 编译 伊遥;[N];中国医药报;2011年
2 李勇;[N];中国医药报;2011年
3 阿胜 编译;[N];医药经济报;2009年
4 王延江;[N];健康报;2011年
5 记者 钱铮;[N];新华每日电讯;2006年
6 ;[N];医药经济报;2005年
7 余志平;[N];中国医药报;2004年
8 李文;[N];中国医药报;2004年
9 王迪;[N];医药经济报;2007年
10 闻新;[N];医药经济报;2006年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978


{bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育下载}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck体育下载}| {bckbet}| {bcksports}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bck官网}| {bck体育下载}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育app}| {bck体育}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育下载}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bck官网}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育官网}| {bcksports}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bckbet}|
{uc8}| {uc8体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐城}| {uc8彩票}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8老虎机}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8老虎机}| {uc8彩票}| {uc8}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {uc8彩票}| {uc8}| {uc体育}| {UC体育}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}|