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齐拉西酮在精神分裂症患者的药动学、药效学及其与P-糖蛋白转运功能之间关系的研究

【摘要】:目的 研究非典型抗精神病药齐拉西酮在中国精神分裂症患者体内的多剂量临床药物动力学、血药浓度与临床疗效相关性、对患者血糖血脂代谢的影响,以及其与Caco-2细胞P-糖蛋白相互作用的关系,为精神专科临床合理用药提供参考。 方法 1. UPLC-MS/MS法测定人血浆中齐拉西酮浓度 采用UPLCTMC18柱(50×2.1mm i.d.,1.7μm)色谱柱,流动相为50:50(v/v)甲醇-水(水相包括15 mM醋酸铵和0.125%甲酸)。柱温40℃,流速0.25mL/min,电喷雾离子(ESI)双通道检测。 2.齐拉西酮在中国精神病患者体内药物代谢动力学(PK)研究 16例入组患者按实验方案给药,在达稳态后测定血浆中不同时间点齐拉西酮药物浓度。DAS统计分析软件(Drug and Statistics software, Version 2.0, Chinese)得出齐拉西酮药物浓度-时间曲线,及相关药代动力学参数:AUC, t1/2, Cmax, Tmax, CL/F, V。 3.齐拉西酮在中国精神病患者体内血浆药物浓度与疗效相关性(PD).研究 52例入组患者中41例完成实验,按实验方案给药,在不同治疗时间间隔点抽取血样、测定其血浆中药物浓度;同时对应时间以阳性与阴性症状量表(PANSS)对药物疗效进行评定。 4.齐拉西酮对中国精神病患者血糖、血脂代谢相关性研究 41例入组完成患者在入组前、4周末分别测其血糖、血脂及胰岛素水平。各项指标在治疗前后对比,差异无显著性(P0.05);体重治疗前后差异无显著性(P0.05)。实验结果显示齐拉西酮对精神病患者的血糖、血脂代谢无显著影响。TESS量表评分与血药浓度无相关性(P0.05),患者耐受良好。 5.细胞培养及单层模型的建立 采用MEM培养基常规培养Caco-2细胞、脐静脉内皮细胞(ECV304),用于研究齐拉西酮与P-gp功能和跨膜转运的相互影响。 6.细胞毒实验 采用苯基溴化四氮唑蓝法(MTT),判断试验药物的体外最大非细胞毒性剂量,保证试验过程中细胞的活性,并为齐拉西酮对P-gp功能的影响以及P-gp对齐拉西酮转运影响的研究提供与细胞作用的设定浓度。 7.罗丹明123摄取实验研究药物对P-gp功能的影响 以ECV304细胞作阴性对照细胞,维拉帕米作为抑制P-gp功能的阳性对照,使用流式细胞术测定罗丹明123(Rho-123)荧光值,分析齐拉西酮对P-gp底物Rho-123被Caco-2细胞摄取的影响,以此反映齐拉西酮作用下P-gp功能是否存在变化。 8. Caco-2细胞单层模型上P-gp对齐拉西酮双向转运的影响 为了解P-糖蛋白功能对齐拉西酮跨膜转运的影响,在transwell上的Caco-2细胞单层模型中齐拉西酮的双向转运,考察时间、药物浓度及P-糖蛋白抑制剂维拉帕米对齐拉西酮转运的影响;用UPLC-MS/MS法测定齐拉西酮A到B侧和B到A侧的转运量,计算其表观渗透系数,从而判断齐拉西酮跨膜转运的情况。 结果与结论 1、本研究第一次获得了齐拉西酮(120 mg·d-1)在中国精神分裂症患者体内的药物代谢动力学参数。与国外文献报道相比,其药动学参数的剂量相关性变化趋势一致,AUC和Cmax与用药剂量成比例地递增;而t1/2呈现出剂量依赖的特性。但相同的120 mg·d-1的给药剂量下,本研究所获得的AUC低于国外文献报道的数据,t1/2(6.68 h)小于国外文献报道的数据(10.0 h);其他药物代谢动力学行为基本相似。 2、齐拉西酮的临床疗效与其稳态谷浓度高低存在相关性,根据本研究结果,齐拉西酮的有效稳态谷浓度在110. 0ng·mL-1以上时可以获得更好的治疗效果。因此对齐拉西酮进行血药浓度监测,可以改善患者的治疗效果。而齐拉西酮对患者血糖、血脂代谢无影响,临床应用耐受良好。 3、本研究首次利用Caco-2细胞模型考察了齐拉西酮与P-gp的相互作用。三个浓度对P-gp外排转运Rho-123的影响不明显;细胞内荧光强度与阴性组对比无显著性差别;而与阳性组(维拉帕米组)对比,有显著差异。齐拉西酮不影响P-gp外排转运,亦即齐拉西酮对P-gp的外排转运功能没有干扰。 4、本研究首次考察了齐拉西酮经P-gp双向跨膜转运的情况,发现P-gp对齐拉西酮的转运率及表观渗透系数Papp随浓度增加而减小;该转运能被P-gp抑制剂维拉帕米抑制,抑制前后外排率ER的降低有显著性。因此在临床合并用药时,在一定浓度范围内,P-gp抑制剂与齐拉西酮合用,则可能因影响P-gp的转运而导致齐拉西酮的跨膜转运受影响;从而影响齐拉西酮在血液或脑内的药物浓度。

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