bck

收藏本站

新型原卟啉原氧化酶抑制剂的设计及构效关系研究

【摘要】:进入本世纪以来,人们对生活质量的要求越来越高,也越来越意识到只有与大自然和谐相处才能实现可持续发展,而“绿色”随之成了当今最火热的词之一。农药作为一种特殊的化学产品,进入本世纪以来,既给人类带来了巨大的利益,也带来了大量的环境、健康等诸多问题,也使得绿色新农药的创制成为人类面临的一项紧迫任务。绿色农药具有活性高、选择性好、对农作物无害、低残留等优点,其创制的一个关键点在于找到活性高、选择性好的先导化合物。随着结构生物学及计算化学等学科的不断发展,计算机辅助药物设计(CADD)方法得到了极大发展,使用CADD方法来指导新农药的创制,成为新农药创制中的一个极具潜力的方法。原卟啉原Ⅸ氧化酶(PPO)是叶绿素和血红素生物合成中的一个关键酶,它不仅是除草剂的重要靶标,也可以作为医药的靶标。以PPO为靶标的除草剂因其优良的特性一直广受关注,但是这类除草剂使用中遇到的一些问题也要求我们继续开发新的靶向PPO的抑制剂。本文的主要内容正是围绕着这一重要靶标展开的基于CADD方法的新抑制剂设计工作。对已知高活性化合物的构效关系研究可以为新抑制剂的设计提供很好的参照。本文第二章我们首先以hPPO和mtPVO的晶体结构为基础,分别对含苯并噻唑的噁二唑啉酮及噻二唑啉酮类抑制剂和含苯并噻唑的三唑啉酮类抑制剂进行了基于分子对接采样、MM-PBSA计算的构效关系研究。对结合的优势构象集进行基于MM-PBSA的结合能评价并与实验值相关,可以有效地对结合模式进行验证,基于得到的结合模式,我们对这两个类型的抑制剂的构效关系进行了讨论。另一方面,对二苯醚类、苯基异恶唑类和吡唑苯基醚类化合物基于分子对接的抑制剂叠合方法和CoMFA理论的3D-QSAR研究则表明,不同的取代基的引入可显著影响与酶的相互作用,进而影响其活性,得到的具有较强预测能力的3D-QSAR模型可以用于指导抑制剂的设计。除了提高活性,提高PPO抑制剂的选择性也十分重要。本文的第三章节我们首先分析了烟草的PPO和人源的PPO的活性空腔的差别,同时合理的推测这些差别可能是造成选择性的原因,我们设计了一系列的方法来验证我们的推测和我们所提出的模型。从已有的低选择性的商品化抑制剂入手,通过计算模拟,一步步揭示了选择性的具体原因。根据我们的研究结果,采用碎片重组的方法设计了新型的骨架并借助虚拟筛选优化取代基,得到了一系列的高活性、高选择性的PPO抑制剂,经过除草活性实验,这批抑制剂均具有较高的选择性,最高达到了2000多倍,实验结果证明我们之前提出的选择性机制是正确的、可靠的,这种思路可以用于选择性抑制的设计。苗头化合物到先导化合物的优化过程是农药先导发现的关键步骤。考虑到传统的基于构效关系的苗头化合物优化过程的缺点,在本文的第四章,我们发展了一种基于动力学采样,取代基生长和结合自由能计算的计算取代基优化(CSO)方法。该方法可以用来快速预测在苗头化合物的特定位置引入取代基是否能够提高得到的化合物与受体的结合能力,可以用于指导从苗头化合物到先导化合物的优化过程。我们尝试将该方法应用到细胞色素bcl复合物抑制剂苗头化合物优化当中,测试得到的酶活数据显示出与计算数值良好的线性相关,r2达到0.8,验证了CSO方法的准确性。通过对类农药性的筛选,我们最终选择了7个化合物进行了杀菌活性的测试,其中化合物18在田间测试中显示了优于对照商品化化合物AZ的活性,可以作为新的杀菌剂先导化合物。对化合物18与bcl复合物的晶体结构的解析表明,我们预测得到的结合方式是十分准确的,这也进一步验证了CSO方法的可靠性。寻找新的骨架常常给优良先导化合物的发现带来新的希望。本文的第五章,我们尝试在之前研究经验的指导之下,采用虚拟筛选的方法来找寻新的靶向PPO的高选择性活性骨架。我们设计了一条具有针对性的新筛选策略,既考虑了PPO为靶标的除草剂的结构特点,又兼顾了不同物种的差异性。经过一致性分子对接,分子动力学优化和MM-PBSA的计算,最终我们选出25个结构简单且新颖的化合物,这些化合物大部分都与Phe392、Arg98、Phe353和Gly175有较强的相互作用。活性结果显示,筛出的这25个化合物,除了2个溶解性不好,其他化合物活性均在微摩尔水平,而且有的选择性也非常理想,证明了我们设计的筛选策略是非常成功的。我们的工作,是在PPO研究中首次考虑了物种的选择性的虚拟筛选。这部分的工作不仅发现了多个结构全新的值得进一步改造的抑制剂分子,同时也为今后其他靶标的筛选的研究提供了策略上的借鉴。

下载App查看全文

(如何获取全文? 欢迎:、、)

支持CAJ、PDF文件格式


【相似文献】
中国期刊全文数据库 前20条
1 马开庆;叶德泳;;酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的构效关系[J];药学进展;2007年05期
2 周玥;张学景;蔡于琛;冼励坚;邹永;;蛋白磷酸酶1和2A抑制剂的研究进展[J];中国药学杂志;2007年05期
3 龚晶淼;;mTOR抑制剂的研究进展[J];中国实用医药;2009年09期
4 温晓舟;周芳;吴晓兰;王广基;;P-糖蛋白抑制剂及其构效关系研究进展[J];中国临床药理学与治疗学;2010年07期
5 周梅,章威,成元华,计明娟,徐筱杰;酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子对接和三维定量构效关系研究[J];化学学报;2005年23期
6 汪显阳;一氧化氮合酶抑制剂的研究进展[J];海峡药学;2001年04期
7 贾辉;卢毅屏;钟宏;王帅;马鑫;黄真瑞;;金属矿浮选有机抑制剂的研究进展[J];应用化工;2014年02期
8 张杰;刘龙利;吴桂叶;张行荣;谭鑫;;硫化矿有机抑制剂的研究进展[J];现代矿业;2014年03期
9 李学林;仇继玺;刘瑞新;施钧瀚;;苦味抑制剂的研究进展[J];中国实验方剂学杂志;2012年21期
10 林东方;赵岩;;强直性脊柱炎患者使用生物抑制剂治疗宜早不宜晚?[J];新医学;2011年03期
11 康从民;张德华;孙宗彬;王新宇;;胸苷酸合成酶和二氢叶酸还原酶双抑制剂的研究进展[J];中国新药杂志;2010年02期
12 吴钦梅;吴昊;;HIV-1进入细胞机制及进入抑制剂的研究进展[J];中国病原生物学杂志;2006年03期
13 熊道陵,胡岳华,贺治国,湛雪辉;有机抑制剂在硫化矿浮选中抑制砷黄铁矿的研究进展[J];矿冶工程;2004年02期
14 唐翠萍,樊栓狮;天然气水合物新型抑制剂的研究进展[J];石油与天然气化工;2004年03期
15 ;利尿剂,还是ACE抑制剂?[J];国际医药卫生导报;2003年09期
16 ;DNA修复抑制剂[J];药学进展;2002年06期
17 李伟荣;;一氧化氮合酶及其抑制剂在脑缺血中的作用[J];国外医学(老年医学分册);2000年05期
18 李元敏;AChE抑制剂的疗效有限?[J];国外医学.药学分册;1999年06期
19 ;血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂与咳嗽[J];国外医药.合成药.生化药.制剂分册;1995年06期
20 甘志波,严胜利,张宁欣;枯草杆菌中性蛋白酶天然抑制剂的筛选[J];微生物学杂志;1995年02期
中国重要会议论文全文数据库 前10条
1 蒋宗滨;皮治兵;;COX-2抑制剂临床研究新进展[A];2006年中华医学会全国麻醉学术年会知识更新讲座[C];2006年
2 代英杰;王新宇;王大伟;康从民;;苯并咪唑类血管内皮生长因子受体-2抑制剂药效团模型的构建与应用[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
3 孙雪皎;何志义;张扬;黎展华;黎愉;钟小宁;;PI3K抑制剂对人外周血单个核细胞糖皮质激素抵抗的作用[A];中华医学会呼吸病学年会——2013第十四次全国呼吸病学学术会议论文汇编[C];2013年
4 董国强;刘娜;盛春泉;;拓扑异构酶Ⅱ催化性抑制剂的虚拟筛选和生物活性研究[A];中国化学会第30届学术年会摘要集-第二十五分会:化学信息学与化学计量学[C];2016年
5 蔡利锋;潘春根;姜世勃;刘克良;;新型艾滋病融和抑制剂的作用机制研究[A];中国化学会第27届学术年会第03分会场摘要集[C];2010年
6 谷小珂;唐孝波;张奕华;;新型P-gp抑制剂的设计、合成及生物活性研究[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
7 郝智慧;柳惠图;王端顺;;PKA和PKC抑制剂对HeLa细胞G2/M/G1进程的影响[A];中国细胞生物学学会第七次会议论文摘要汇编[C];1999年
8 张志超;李祥乾;宋婷;常希龙;;Fragment-based Bcl-2蛋白抑制剂的分子设计[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
9 朱孔黎;韩玲;王震;丁廷波;杨渝珍;;三类TACE抑制剂的作用机理探讨[A];湖北省暨武汉市生物化学与分子生物学学会第七届第十四次学术年会论文摘要集[C];2003年
10 赵云斌;王震;杨渝珍;;TACE及其类肽抑制剂相互作用的分子模拟及实验研究[A];2006年度学术研讨会论文摘要汇编[C];2006年
中国博士学位论文全文数据库 前10条
1 杨盛刚;新型原卟啉原氧化酶抑制剂的设计及构效关系研究[D];华中师范大学;2015年
2 马陈晨;新型PI3K抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究[D];山东大学;2017年
3 赵瑞;糖原合酶激酶-3β抑制剂阻断伏隔核可卡因诱导的突触传递异常的研究[D];苏州大学;2015年
4 徐季超;肿瘤坏死因子-α抑制剂治疗类风湿关节炎降低心血管系统并发症的系统评价[D];上海交通大学;2014年
5 赵镭;新型人类免疫缺陷病毒相关抑制剂及糖肽的设计合成[D];清华大学;2012年
6 潮礼君;一种艾滋病病毒潜在抑制剂的功能研究[D];清华大学;2013年
7 杨颖;基于分子模拟方法的激酶与其抑制剂的相互作用机理研究[D];兰州大学;2012年
8 朴正杰;两种小分子有机抑制剂的合成及其作用机理研究[D];东北大学;2014年
9 李定;“一剂双靶”新型抑制剂先导结构的生物合理设计与筛选[D];华中师范大学;2013年
10 赵思奇;PDE5抑制剂抑制脂多糖诱导小胶质细胞活化的作用机制研究[D];沈阳药科大学;2012年
中国硕士学位论文全文数据库 前10条
1 葛琳;蛋白质酪氨酸磷酸酶家族不可逆苯并咪唑噻唑衍生物抑制剂的发现[D];山东大学;2017年
2 王海荣;氨肽酶N抑制剂毛细管电泳在线筛选方法的研究[D];山东大学;2015年
3 马忠诚;一种钙矾石结晶化抑制剂的合成及其性能研究[D];中国建筑材料科学研究总院;2010年
4 刘冲;阿尔兹海默病相关蛋白Aβ抑制剂的合成与评价[D];清华大学;2010年
5 朱珺;产胰脂肪酶抑制剂微生物的筛选、鉴定及发酵条件等研究[D];浙江工业大学;2015年
6 涂文龙;磷酸二酯酶2抑制剂的结构—活性关系研究[D];华中师范大学;2014年
7 尹志勇;低剂量气体水合物抑制剂实验研究[D];中国石油大学;2008年
8 彭建城;某有机抑制剂合成及其在铜硫分离中作用机理研究[D];江西理工大学;2012年
9 郑艳;Ⅰ.富马酸比索洛尔的合成研究 Ⅱ.几类抗炎抑制剂的定量构效关系研究[D];北京化工大学;2007年
10 杨敬丽;新型气体水合物抑制剂的开发及评价研究[D];中国石油大学(北京);2016年
中国重要报纸全文数据库 前10条
1 本报记者 马爱平;[N];科技日报;2017年
2 王建新 主持;[N];医药经济报;2018年
3 Ed Silverman 编译 储旻华;[N];医药经济报;2015年
4 ;[N];医药经济报;2004年
5 钱苏宁;[N];中国医药报;2008年
6 本报记者 张蓝飞;[N];医药经济报;2015年
7 见习记者 张艺馨;[N];医药经济报;2016年
8 记者 汪永安;[N];安徽日报;2013年
9 记者 陶琳;[N];中国冶金报;2004年
10 本文由香港麦迪信医学出版有限公司供稿;[N];医药经济报;2003年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978


{bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育下载}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck体育下载}| {bckbet}| {bcksports}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bck官网}| {bck体育下载}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育app}| {bck体育}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育下载}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bck官网}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育官网}| {bcksports}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bckbet}|
{uc8}| {uc8体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐城}| {uc8彩票}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8老虎机}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8老虎机}| {uc8彩票}| {uc8}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {uc8彩票}| {uc8}| {uc体育}| {UC体育}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}|