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新型多靶点抗精神分裂药物的设计、合成及生物活性评价

【摘要】:精神分裂症是一种严重的心理疾病,全球有大约1%的人群受到影响。目前精神分裂症的治疗主要以非典型抗精神病药物为主,此类药物能很好控制精神分裂症阳性症状,对阴性症状也有一定疗效,但会产生QT间期延长和体重增加等不良反应。多靶点抗精神分裂症药物能保持对阳性症状和阴性症状的疗效,同时能降低不良反应的发生,因此,已成为抗精神分裂症新药研究的热点之一。我们研究新型抗精神分裂药物具有与多巴胺(D2和D3),5-羟色胺(5-HT1A和5-HT2A)受体亲和力高,使其保持对阳性症状的活性以及增强对阴性症状的作用,同时与5-羟色胺(5-HT2C)和组胺(H1)受体亲和力弱以降低体重增加的风险。 本论文设计合成了芳烷哌嗪(哌啶)类新化合物,通过体外筛选,研究其构效关系,优选出候选药物分子,并研究候选药物分子的初步毒性、量效关系、心电影响以及药代动力学,以求获得具有自主知识产权,多靶点的抗精神分裂新药分子。 (1)定向设计合成4个系列共108个芳基哌嗪(哌啶)化合物,未见文献报道。所得化合物结构经核磁、质谱确证。 (2)通过体外D2,D3,5-HT1A,5-HT2A,5-HT2C和H1受体结合实验,对化合物进行筛选,发现15个化合物对D2,D3,5-HT1A和5-HT2A受体有较强的亲和力,并且与5-HT2C和H1受体的亲和力较弱。根据筛选结果总结出4类化合物的构效关系。 (3)对优选15个具有多靶点特征的化合物进行了体内动物模型的研究。结果表明,13个化合物有良好的量效关系,化合物的治疗指数(僵住症与MK-801和阿扑吗啡的ED50比值)都大于10。 (4)对优选9个具有明显抗精神分裂活性的化合物进行急毒性和心电影响的研究。结果表明,9个化合物的LDso均大于2000 mg/kg,小鼠没有出现明显不良反应,为高度安全的化合物;在进一步的大鼠心电研究中,有三个化合物对大鼠心电没有影响,心脏毒性小 (5)对优选化合物CY100611-1进行了大鼠初步药代动力学研究,静注给药后半衰期4.99 h。经灌胃给药后的达峰时间为3 h,峰浓度为72.14 ng/mL,半衰期为6.73 h,AUC为702.74 ngxh/mL,血浆清除率为1.71 E-02 mL/h,其绝对生物利用度为32.18%。 化合物CY100611-1具有明显非典型抗精神分裂活性、安全系数高、对心脏无明显毒性、药代动力学特征好,具有发展为新型抗精神分裂药物的潜力。

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