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周期诱导联合化疗后耐药肿瘤细胞亚群与肿瘤干细胞相关性的研究

【摘要】:目的:探讨通过诱导静止期肿瘤细胞进入细胞周期,增强肿瘤对化疗药物敏感性的可行性及其作用机制。 材料和方法:在体外试验中,分别以体外培养的人结肠癌HCT116细胞株和原代结肠癌细胞为实验对象,给予EGF作用一定时间后用流式细胞技术检测细胞增殖状况及CD133+细胞比例变化,并将分选后的CD133+细胞经EGF刺激后检测细胞增殖状况;给予肿瘤细胞EGF及5-Fu联合作用一定时间后通过流式细胞仪检测肿瘤细胞的凋亡和增殖状况。在动物实验中,分别建立人结肠癌HCT116细胞株和原代结肠癌细胞的裸鼠移植瘤模型,经给予EGF和5-Fu处理一段时间后,通过记录各组肿瘤生长状况的各项指标和流式细胞术检测,分析评估周期诱导是否增强化疗药物的治疗效果。结果:体外实验中:1)EGF作用后肿瘤细胞S+G2/M期比例增多,Ki67表达增高,促进更多细胞进入细胞周期增殖;EGF作用后CD133+细胞比例增加,且其中进入增殖期的细胞比例也增加;2)5-Fu作用后肿瘤细胞S+G2/M期细胞比例减少,同时细胞凋亡增多;3)联合使用EGF和5-Fu后,肿瘤细胞凋亡率高于单独使用5-Fu组。动物实验中:1)给予EGF后裸鼠移植瘤S+G2/M期细胞比例增多,Ki67表达增高;CD133+细胞比例增加。2)不同方案给药干预后,"EGF+5-Fu"组肿瘤重量小于5-Fu组。 结论: 1)EGF能促使结肠癌细胞进入细胞周期并发生增殖,其中包括对CD133+的结肠癌细胞。 2)EGF能够增强化疗药物的对肿瘤的治疗效果,其机制可能是使CSCs进入细胞周期发生增殖,从而增加其对化疗药物的敏感性。 目的:研究EGF进行周期诱导联合化疗后耐药肿瘤细胞的特性 方法:将体外实验中EGF周期诱导联合化疗后获得的残余细胞进通过流式细胞仪检测细胞周期主要细胞周期素(cyclin)的表达,并通过PI法进行细胞周期分布分析;CFSE荧光法检测细胞增殖以及细胞分裂状况;再次给予化疗药物5-Fu后通过Annexin-V/PI检测细胞凋亡率来明确该部分细胞的耐药性。在动物实验中,检测第一部分研究中各组裸鼠移植瘤细胞主要cyclin的表达以及细胞周期分布情况;将各组肿瘤取出后继续传代,并记录肿瘤生长曲线;给予化疗药物5-Fu后研究各组肿瘤对化疗药物的耐药性。 结果:(1)细胞体外实验:"EGF+5-Fu"组各主要cyclin表达明显低于其他各组,但各组细胞未见明显的细胞周期阻滞现象;CFSE法检测发现‘'EGF+5-Fu"组细胞分裂以及增殖速度明显低于其他各组;再次给予5-Fu后,"EGF+5-Fu"组细胞凋亡率较其他组明显降低。2)动物实验:"EGF+5-Fu"组细胞各主要cyclin表达明显低于其他各组,但各组细胞未见明显周期阻滞现象;各组肿瘤再次传代后,"EGF+5-Fu"组生长速度明显高于其他各组,继续给予5-Fu化疗后,"EGF+5-Fu"组肿瘤重量高于其他各组,HE切片显示其恶性程度更高。 结论:EGF周期诱导联合化疗后残余的细胞是肿瘤细胞中一群cyclins表达很低、细胞周期运行很慢的肿瘤细胞,且其具有更高的恶性程度和很强的耐药性,很有可能是导致肿瘤复发耐药的原因。 目的:研究周期诱导联合化疗后耐药肿瘤细胞是否具有CSCs的特性 方法:体外实验中,用连续传代检测原代结肠癌‘'EGF+5-Fu"组细胞的自我更新能力;克隆形成试验检测原代结肠癌"EGF+5-Fu"组细胞的成瘤能力。动物实验中,用成瘤实验检测原代结肠癌"EGF+5-Fu"组细胞的成瘤能力,实时定量PCR检测相关CSCs基因表达及CSCs表面标志。 结果:体外实验:"EGF+5-Fu"组细胞自我更新能力和成瘤能力强于其他各组细胞。动物实验:"EGF+5-Fu"组细胞在裸鼠皮下成瘤能力强于其他各组细胞,"EGF+5-Fu"组细胞sox2、notch2表达较其他组增高,CD133有相应表达增高。 结论: 周期诱导联合化疗后的耐药细胞具有很强的自我更新能力和成瘤能力,具有与CSCs相似的特性。

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