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基于稀疏表示的基因调控网络重构方法研究

【摘要】:进入21世纪以来,以高通量测序为代表的生物技术已经能够从生物系统水平上检测基因表达信号,这些生物数字信号的不断积累为数学、统计以及信号处理等领域的科研人员提供了新的研究素材和机遇。基于基因表达信号的分析逆向推测基因之间的表达调控关系,也就是基因调控网络重构,是计算生物学中的一项重要研究课题。在本文中,从基因调控调控网络的稀疏结构特性出发,利用信号处理领域中的稀疏表示理论,分析基因表达信号并重构基因调控网络。按照此思路,我们开发出了若干种基因调控网络重构方法。大体上讲,本文的研究工作和成果概括为下三个方面:(1)针对基因调控稀疏表示模型中的稀疏度超参数估计问题,将之转化为稀疏表示模型的选择问题。然后,通过赋予稀疏表示模型与其稀疏度呈正相关的先验概率,利用贝叶斯信息准则计算不同稀疏表示模型的后验概率,最后综合比较分析,选择误差最小、稀疏度最高的作为最优模型。这种利用稀疏度预估计思路的基因调控网络重构方法被命名为BicGSR。在模拟基因表达数据、真实的原核生物E.coli基因表达数据和真实的真核生物S.cerevisiae基因表达数据上,和多种当前的基因调控网络重构方法的对比实验表明,所提出的BicGSR方法相对其他方法具有较高的基因调控网络重构精度。特别地,BicLASSO不同于现有的固定稀疏度方法naLASSO,通过自适应地稀疏度估计,提高了基因调控网络重构准确度,说明了所提出的稀疏度预估计方法是有效的。(2)针对基因调控的稀疏表示模型中某些转录因子和基因的观测数据缺失问题,提出了基于稀疏字典学习的基因调控网络重构方法OURM。首先,它利用字典学习方法,通过分析基因表达值矩阵学习蕴含于基因表达值之下的隐含基因表达调控因子。然后,根据转录因子-隐含调控因子和隐含调控因子-基因的两种相互作用关系,逐对推测转录因子-基因的调控作用置信度。(3)针对基因表达数据的高噪声、小样本问题和基因表达调控机制的高度非线性特性,通过采用数据重采样策略、改进转录因子-基因调控作用置信度的计算方法,提高了基于字典学习的基因调控网络重构准确度,所提出方法命名为dlGRN。在模拟基因表达数据、真实原核生物大肠杆菌E.coli基因表达数据、真实真核生物S.cerevisiae基因表达数据和真实人类肺癌基因表达数据上,进行基因调控网络重构实验,实验结果说明了所提出方法相对当前基因调控网络重构方法在准确度和鲁棒性上的提高。此外,还进行了生物湿实验,验证了dlGRN预测的一对调控关系TFAP2C→EGFR。在siRNA诱导的TFAP2C基因表达敲减实验中,靶基因EGFR的在实验组中的表达值显著低于(p-值0.01)对照组,说明转录因子TFAP2C调控基因EGFR表达的可能性很大。最后,还通过将DNA甲基化值替换dlGRN方法中的转录因子表达值替,分析肺癌组织中基因受DNA甲基化影响,发现人类肺癌组织中,大约60%基因的表达同DNA甲基化显著相关(p值0.05),与现有生物结论吻合。

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