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TPN8的抗精神分裂症药效学研究

【摘要】:研究目的 精神分裂症是多种神经递质参与的一种慢性常见的脑部精神疾病。本论文通过NMDA受体拮抗剂苯环已哌啶(PCP)诱导的精神分裂症动物阳性、阴性及认知模型的建立,探讨化合物TPN8对阳性模型自发活动(LMA)的影响、对阴性模型社会交往(SI)试验的作用以及对认知模型新物体识别(NOR)试验的影响;并用抗精神分裂症药物齐拉西酮(Zip)、千金藤啶碱(Spd)、阿立哌唑(Ari)和鲁拉西酮(Lur)分别对阳性、认知及阴性模型加以验证,评价化合物TPN8可能的抗精神分裂症作用。 实验方法 自发活动模型的建立: 雄性ICR小鼠分为正常对照组及PCP7mg/kg组、10mg/kg组、15mg/kg组、20mg/kg组,单次腹腔注射(ip)生理盐水及对应剂量的PCP溶液,测定ICR小鼠给药后120min内在试验箱的活动的总距离(cm);选择合适造模剂量,并用不同剂量(0.3、1、3、10mg/kg)的齐拉西酮进行验证。与正常对照组比较,发现7mg/kgPCP模型组小鼠自发活动显著增加(P<0.05),而其他剂量组无显著差异。与7mg/kgPCP模型组比较,齐拉西酮3mg/kg能抑制PCP模型组的ICR小鼠的活动(P<0.05);齐拉西酮10mg/kg能极显著抑制7mg/kgPCP模型组小鼠自发活动(P<0.01)。 新物体识别模型建立: PCP7mg/kg连续10天单次皮下(sc)注射,洗脱7天后,进行新物体识别试验。记录生理盐水对照组及PCP造模组小鼠在训练期和测试期对物体的探索时间(s),计算区别指数(DI)及偏好指数(PI)。结果显示:正常对照组在测试期对新旧物体的探索时间有明显显著差异(P<0.001);PCP模型组的探索偏好及区别指数与正常对照组相比有显著差异(P<0.01)。 社交模型的建立: Wistar大鼠腹腔(ip)注射PCP7mg/kg,每天一次,连续给予14天,洗脱7天后进行社会交往试验。测试前一天动物适应测试环境30min,测试时将彼此不熟悉、重量差异在20g之内的Wistar雄性大鼠两两配对,记录10min大鼠的积极的社交时间(s)。结果发现模型组大鼠社交活动中积极的社交时间显著减少;与生理盐水对照组比有显著差异(P<0.01)。 最后以齐拉西酮、千金藤啶碱、阿立哌唑和鲁拉西酮为阳性对照药,分别测定TPN8对自发活动模型、新物体识别模型、社交模型的作用。 结果 20mg/kgTPN8和100mg/kg的千金藤啶碱能显著降低PCP诱导的高度自发活动;20mg/kgTPN8与1mg/kg的阿立哌唑都可使新物体模型组动物的偏好指数PI增加(P<0.05);进一步研究发现20mg/kg TPN8和1mg/kg鲁拉西酮增加了社交模型动物的积极的社交时间。 结论 以上试验结果提示化合物TPN8在精神分裂症的阳性、阴性症状及认知功能的改善上具有很大的潜力,可作为候选治疗药物进一步研究。

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