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基于还原响应性前药用于肿瘤联合化疗的研究

【摘要】:癌症目前仍是影响人类健康的主要疾病之一,可用于全身治疗的化疗虽然对不能用于局部治疗的肿瘤和转移性的肿瘤具有较好的治疗效果,但是药物在体内的非靶向分布仍然导致了较低的生物利用度和严重的毒副作用。而且肿瘤细胞多药耐药性的发展进一步限制了单一药物的治疗效果。为了增加肿瘤的治疗效果,降低肿瘤耐药性的风险,同时减少对正常组织的损伤,临床上多采用联合给药治疗方式。紫杉醇(Paclitaxel,PTX)是一类具有紫杉烷结构的广谱抗癌药,能促进微管的形成并抑制微管的解聚,从而抑制肿瘤细胞的分裂,造成肿瘤细胞的死亡。阿霉素(Doxorubicin,DOX)是蒽环类抗癌药,通过与DNA作用,破坏DNA的结构,促进肿瘤细胞的死亡。紫杉醇主要是使细胞中止在G2/M期,阿霉素则是细胞周期非特异性药物,二者作用机制不同,细胞作用周期不同,因此可用于肿瘤的联合化疗。研究结果表明,PTX和DOX联合化疗治疗乳腺癌的效果要显著高于单一药物治疗。但是临床上简单地将两种药物联合使用并不能改变传统化疗药物的非特异性分布,PTX和DOX的联合用药同样也伴随着剂量依赖性的神经、心脏毒性和中性粒细胞减少。临床药代动力学实验也显示了 PTX和DOX具有不同的血浆分布。如何负载两种具有不同药代动力学和组织分布特性的药物以最佳的用药比例进入肿瘤组织仍是研究者们面临的困难和挑战。本实验选择了生物相容性良好的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate,TPGS)为载体材料,合成了还原响应性的紫杉醇和阿霉素前药,使其在水中自组装形成共载药胶束,实现紫杉醇和阿霉素两种药物的共递送。本课题的研究主要包括两部分内容:(1)TPGS-S-S-DOX和TPGS-S-S-PTX共载药胶束的制备与理化性质考察;(2)TPGS-S-S-DOX和TPGS-S-S-PTX共载药胶束的体外和体内评价。主要的研究方法与结果如下:1.TPGS-S-S-DOX和TPGS-S-S-PTX共载药胶束的制备与理化性质考察首先将含二硫键的小分子化合物3,3'-二硫代二丙酸(DTDP)脱水生成3,3'-二硫代二丙酸酐(DTDPA),增加与羟基的反应活性。然后DTDPA与TPGS通过酯化反应生成具有二硫键的羧基化的TPGS-S-S-COOH。最后紫杉醇和阿霉素分别通过酯键和酰胺键与TPGS-S-S-COOH相连,合成还原响应性的结合物TPGS-S-S-PTX和TPGS-S-S-DOX。通过熔点测定、氢谱(1H-NMR)、红外图谱(FT-IR)、高效液相色谱(HPLC)等对中间产物及终产物进行结构认证。通过核磁氢谱计算紫杉醇前药中药物的含量约为20%,用紫外分光光度法测得阿霉素前药中药物的含量约为24%。TPGS-S-S-DOX和TPGS-S-S-PTX在水溶液中可自组装形成胶束。考察了共载药胶束的理化特征,透射电镜观察制备的胶束为球形,马尔文激光粒度分析仪测量胶束的粒径为98.5±1.18nm,Zeta电位为-9.89±0.76mV。2.TPGS-S-S-DOX和TPGS-S-S-PTX共载药胶束的体外和体内评价采用动态膜透析的方法对共载药胶束的体外释药情况进行了考察。结果显示,在不含D,L-二硫苏糖醇(DTT)的释放介质中,紫杉醇和阿霉素释放缓慢,而加入还原性物质DTT后,紫杉醇和阿霉素的释放速率和释放量均增加,表现出氧化还原敏感性的释药行为。以B16黑色素瘤细胞为模型,通过MTT的方法考察了 PTX、紫杉醇前药胶束M(PTX)、DOX和阿霉素前药胶束M(DOX)的细胞毒性,结果显示PTX、M(PTX)、DOX和M(DOX)均表现出时间依赖性和剂量依赖性的细胞毒性。分别考察了不同比例的阿霉素/紫杉醇对B16细胞的细胞毒性,结果表明在共载药胶束中,阿霉素和紫杉醇的质量比为1:1和4:1时细胞毒性效果较好,具有协同作用。共载药胶束的细胞摄取和细胞定性凋亡情况用荧光显微镜考察,结果显示胶束可以有效地进入细胞,细胞对胶束的摄取随着时间的延长而增加,共载药胶束与B16细胞作用之后,抑制了 B16细胞的增殖,细胞数目明显减少,可观察到细胞核固缩、破裂。皮下接种B16细胞建立荷瘤小鼠模型,以小鼠瘤体积变化和体重变化为指标评价了胶束的体内抑瘤效果和用药安全性,并与游离的紫杉醇和阿霉素混合溶液相比较。体内药效学实验结束后对各组小鼠的肿瘤组织及主要脏器进行HE染色,观察胶束组和原料药组中肿瘤和主要脏器的生理变化。实验结果说明,对比于生理盐水组,原料药组与胶束组都能有效抑制肿瘤的生长,胶束组的抑瘤效果更好。实验过程中,原料药组小鼠出现食欲减退,活动减弱现象,体重逐渐降低,而胶束组的与生理盐水组小鼠体重变化趋势相似。HE染色的结果表明,原料药组和胶束组肿瘤组织均有多处细胞坏死,但胶束组细胞坏死面积较大,且对正常组织没有产生明显的病变。

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