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DNA水凝胶的制备及载药性能研究

【摘要】:脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)是生命系统中最重要的生物大分子,具有编码、储存和传递遗传信息的功能,DNA分子作为一种天然的材料,因其可生物合成再生,对小分子的选择吸附性和生物相容性等特性,可作为功能材料。水凝胶是一种以水为分散介质且具有三维网络立体结构的亲水性高分子聚合物,具有含水量高、载药空间大、生物相容性好等优点,在药物递送系统等方面具有广泛应用。目前,癌症仍然是人类主要致死病之一,在药物治疗过程中,多数抗癌药物载体材料由于具有非特异性细胞毒性,常会对正常细胞及组织产生严重毒副作用。DNA水凝胶是一种交联DNA链的水溶胀三维网络,它作为药物运载体的一种形式,能够有效地实现药物的可控释放,与其他载体材料相比,DNA水凝胶作为抗癌药物的载药系统,既能发挥其作为载体材料在人体内无排异现象,降低药物的毒副作用,提高药物的生物利用度,又能保留原有的水凝胶在载药系统方面的优势。因此,将DNA水凝胶作为药物载体应用在新型抗肿瘤药物载药系统的研发上,具有很好的研究前景。论文基于以上理论做如下研究:第一部分:物理交联DNA水凝胶的制备及载药性能研究。本章以鲑鱼精DNA作为原料,通过物理交联法,制备物理交联DNA水凝胶,考察原料用量,反应温度和时间,缓冲液种类等条件对物理交联DNA水凝胶成胶性能的影响,采用扫描电镜(SEM)对物理交联DNA水凝胶的形貌进行表征,并对DNA水凝胶的载药量、体外释放度等方面进行研究。结果表明,制备的物理交联DNA水凝胶具有三维孔隙结构,载药量在22%左右。体外释放体系在有DNaseⅠ酶加入的条件下,载盐酸阿霉素的物理交联DNA水凝胶药物累积释放率是包载量的48%,以物理交联DNA水凝胶作为载体材料对盐酸阿霉素具有良好的缓释效果,药物的释放时间得到延长。第二部分:化学交联DNA水凝胶的制备及载药性能研究。本章以鲑鱼精DNA作为原料,以乙二醇二缩水甘油醚(EGDE)作为交联剂,采用化学交联法制备DNA水凝胶,考察原料用量,交联剂种类和时间,孵育温度和时间等条件对DNA水凝胶成胶性能的影响,采用扫描电镜(SEM)对化学交联DNA水凝胶的形貌进行表征,并对化学交联DNA水凝胶的形貌、载药量、体外释放度等方面的性能进行考察。结果表明,制备的化学交联DNA水凝胶具有三维孔洞结构,载药量在35%左右。体外释放体系在有DNaseⅠ酶加入的条件下,载盐酸阿霉素的化学交联DNA水凝胶药物累积释放率是包载量的80%以上,药物释放时间得到延长,证明化学交联DNA水凝胶作为载体材料对盐酸阿霉素具有良好的缓释作用。第三部分:自组装DNA水凝胶的制备及载药性能研究。本章根据文献选取四条能互补配对的DNA链组自装成十字结构,以此为底物,利用末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)无需模板即可将脱氧核苷三磷酸逐渐添加到DNA分子3'-OH末端得到长链DNA产物。然后利用碱基互补配对原则对富有A和富有T的长链DNA进行退火杂交,得到自组装DNA水凝胶。考察自组装DNA水凝胶的酶的响应性,探究自组装DNA水凝胶作为药物运载体对盐酸阿霉素的释放效果。结果表明,自组装DNA水凝胶能将药物紧紧锁在凝胶层中,在PBS7.4缓冲条件下释放量极少,加入DNaseⅠ酶后,凝胶层中的药物能缓慢的释放出来,12 h后药物释放量达到最大值。本章的研究为自组装DNA纳米结构在药物运载体方面的应用提供了思路。第四部分:聚乙烯醇-海藻酸钠-壳聚糖水凝胶的制备及载药性能研究。本章以海藻酸钠(SA)和聚乙烯醇(PVA)作为原料,采用滴注法制备水凝胶球,然后通过正负电荷作用,在水凝胶球表面组装上壳聚糖保护层,制备的到聚乙烯醇-海藻酸钠-壳聚糖水凝胶。探究DNA水凝胶和聚乙烯醇-海藻酸钠-壳聚糖水凝胶的载药性能的差异。结果表明,聚乙烯醇-海藻酸钠-壳聚糖水凝胶的平均药物包封率为2.157%,药物累积释放率达到包载量的80%以上,聚乙烯醇-海藻酸钠-壳聚糖水凝胶作为药物载体对盐酸阿霉素具有一定的缓释效果。结论:以天然鲑鱼精DNA作为原料采用化学交联法制备的化学交联DNA水凝胶在载药和释药性能方面均优于物理交联DNA水凝胶;与多糖作为原料的水凝胶相比,具有更好的载药性能。而对于自组装DNA水凝胶而言,制备过程所需的DNA用量最少,制备过程较第一二章的以天然DNA为原料制备的DNA水凝胶更复杂,但其可以针对DNA序列进行个性化设计,实现DNA水凝胶功能化,为DNA纳米结构和开发和利用以及靶向可控药物制剂的研究提供新的思路和参考价值。本研究以天然DNA作为原料制备的DNA水凝胶和自组装DNA水凝胶在抗癌药物递送方面均具有较好的发展前景,为开发生物相容性好,毒副作用低的新型抗癌药物制剂提供一种新的思路。

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