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新型Lamellarin D与Combretastatin A4杂合体的设计、合成与构效关系研究

【摘要】: Lamellarin类化合物是从海洋软体动物中分离得到的生物碱类化合物。近20多年的全合成和构效关系研究发现,许多天然的以及经合成修饰的Lamellarin类化合物及类似物具有良好的抗肿瘤、逆转p-糖蛋白介导的多药耐药等活性,显示出成为抗肿瘤候选药物的巨大潜力。近年来,对Lamellarin类化合物结构改造和新型杂合体及类似物的研究,已成为新型抗肿瘤候选药物研究的热点之一。 基于对Lamellarin类化合物中的代表性化合物Lamellarin D和另一类高效微管蛋白聚合抑制剂——Combretastatin A4不同的抗肿瘤作用机制的认识,利用两者在抗肿瘤作用机制上具有互补性的特点,采用骈合原理、电子等排原理和类似物设计原理等药物设计的方法,整合两者结构上的相似点,设计出一系列基于Lamellarin D与Combretastatin A4结构特点的新型杂合体——1,2-二芳基-5,6-二氢吡咯并[2,1-a]异喹啉类化合物. 以取代苯甲醛为原料,分别经还原、氯代、氰基化、水解得到取代苯乙酸,经与硝基甲烷缩合、还原得取代苯乙胺,将两者缩合成取代苯乙酰胺.酰胺通过Bischler-Napieralski反应得到取代的1-苄基-3,4二氢异喹啉盐酸盐,再用取代α-卤代苯乙酮与其缩合,合成目标化合物——1,2-二芳基-5,6-二氢吡咯并[2,1-a]异喹啉类化合物共28个,其中26个未见文献报道,并用IR、NMR和MS确证了结构。 初步的体外抗肿瘤活性测试发现,近半数的杂合体能对K562(人白血病)和A549(人非小细胞肺癌)细胞株表现出不同程度的抑制活性,其中多羟基取代的化合物以及含C-9位甲氧基、C-13,14,15-三甲氧基和C-20位羟基取代的化合物活性较好。 为寻找到性质更优的抗肿瘤候选药物,1,2-二芳基-5,6-二氢吡咯并[2,1-a]异喹啉类化合物进一步的作用机制、构效关系研究和结构改造还将继续。

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