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新型DPP-Ⅳ抑制剂的设计、合成及构效关系研究

【摘要】:Ⅱ型糖尿病,也称为非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM),或又称为成年型糖尿病,其发病率占糖尿病的90-95%。目前,随着人们生活水平的提高,Ⅱ型糖尿病的发病率和死亡率也逐渐增加,而且最严重的是它能引起长期的大血管和微血管的并发疾病,这些都严重危害了人类的健康生活。然而目前临床上常用的药物或多或少都具有一定的副作用:磺酰脲类化合物会造成低血糖和体重增加;双胍类化合物具有严重的胃肠道副作用;噻唑烷二酮类化合物最主要的副作用是会造成水肿和肥胖;虽然直接注射胰岛素对控制病人的血糖是非常有效的,但是胰岛素依旧会有严重的副作用并且病人的顺应性低。因此,这要求科研人员去研究发现更有效,副作用更小的治疗Ⅱ型糖尿病的药物。 DPP-IV是以二聚体形式存在的高特异性丝氨酸蛋白酶,它能从肽链N端水解两个氨基酸残基,即X-Pro和X-Ala(X为任意氨基酸),从而使活性多肽失活。胰升糖素样肽-1(Glucagon-Like Peptide, GLP-1)不仅有促进胰岛素分泌而起到降低血糖的作用,同时还有增加胰岛p细胞功能和体积的作用,是二肽基肽酶(Dipeptidyl Peptidase, DPP-IV)的底物之一,因此研制DPP-IV抑制剂能为治疗糖尿病提供有效手段。 本文根据现有文献及自身研究成果,利用计算机辅助药物设计手段,对现有的DPP-IV抑制剂进行一系列研究,并通过合理的药物设计手段及合成方法,发现了一类新型结构的化合物,通过测定这类化合物对DPP-IV的抑制能力(IC50值),发现化合物4a,51a,7b具有与阳性药相似甚至更好的DPP-IV抑制能力,同时体内降糖实验也显示了这些化合物和阳性药一样,可以改善模型大鼠的口服葡萄糖耐量,具有明显的体内降糖作用,这说明这些化合物具有进一步的研究价值,有潜力成为新型的DPP-IV抑制剂。

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