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可溶性PD-1和PD-L1在儿童原发性肾病综合征中的临床意义

【摘要】:研究背景及目的:儿童原发性肾病综合征(Primary nephrotic syndrome,PNS)是指不明原因引起的肾小球滤过屏障通透性增加,导致大量蛋白尿并由此引发的一系列病理生理改变的临床综合征。目前最常见的病理类型为微小病变型(Minimal change disease,MCD),其肾脏病理无淋巴细胞浸润,亦无免疫球蛋白沉积,特征性改变是足突细胞病变,当然其他病理类型也多伴有足突细胞的改变,如局灶节段性肾小球硬化(Focal segmental glomurular sclerosis,FSGS)。从细胞角度看,多与T淋巴细胞、B淋巴细胞失衡等免疫系统紊乱相关;从分子角度看,与足突细胞裂隙膜相关分子表达异常及基因突变等相关,从而引起肾小球滤过屏障的损伤,导致大量蛋白尿。近些年来关于血液和尿液中T、B淋巴细胞以及细胞因子等研究较多。程序性死亡受体1(programmed death 1,PD-1)属于CD28/CTLA-4家族成员,其表达于T细胞、B细胞、自然杀伤细胞、单核细胞及树突状细胞等。PD-1与其配体即程序性死亡受体-配体1(programmed death-ligand 1,PD-L1)结合,激活PD-1/PD-L1信号通路,抑制T细胞活化、增殖、分化以及细胞因子的分泌,负性调节免疫反应,提高组织免疫耐受。在生理上,PD-1可在外界病原刺激下的免疫反应中保护机体,免于自身免疫和细胞杀伤;在自身免疫性疾病中有负性调控功能。予抗PD-1抗体治疗肿瘤疾病可引发肾病综合征(Nephrotic syndrome,NS)的发生。而有关PD-1/PD-L1信号通路对儿童PNS的影响尚未见报道,本文就可溶性PD-1(Soluble PD-1,s PD-1)和可溶性PD-L1(Soluble PD-L1,s PD-L1)在儿童PNS中的表达特点及临床意义展开探讨。方法:收集苏州大学附属儿童医院肾脏风湿免疫科2017年07月至2017年11月收住入院的37例PNS(包括初诊型和复发型)患儿发作期和缓解期的血清和尿液标本,通过酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清及尿液的s PD-1和s PD-L1分子水平,并统计发作期组患儿的血压、血尿情况、外周血淋巴细胞亚群、生化指标、体液免疫、凝血功能、24小时尿蛋白定量、尿液蛋白谱等临床资料,分析之间的内在联系。结果:1.NS患儿缓解期组血清中s PD-1分子含量低于健康对照组,P0.01;发作期组尿液中s PD-1分子相对含量高于缓解期组和健康对照组,P0.01。2.NS患儿发作期组和缓解期组血清中s PD-L1分子含量均明显高于健康对照组,P0.01;发作期组和缓解期组尿液中s PD-L1分子相对含量高于健康对照组,P0.01。3.NS患儿发作期组外周血T淋巴细胞总数(CD3+)和CD3+CD8+T细胞计数较健康对照组无明显变化,但CD3+CD4+T细胞计数、CD3-CD19+和CD19+CD23+B淋巴细胞计数以及CD3-CD(16+56+)NK细胞计数均低于健康对照组结果,且血清中s PD-1分子水平与外周血CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+T淋巴细胞计数和CD3-CD19+、CD19+CD23+B淋巴细胞计数呈正相关性(r0,P0.05)。4.NS患儿发作期组尿液中s PD-1分子相对含量和24小时尿微量白蛋白与体重的比值(24U-MA/Wt)、尿N乙酰氨基葡萄糖苷酶与尿肌酐的比值(UNAG/Cr)以及β2微球蛋白与尿肌酐的比值(Uβ2MG/Cr)呈正相关(r0,P0.05)。结论:s PD-1和s PD-L1在PNS患儿发作期和缓解期的血液与尿液中均有明显变化,提示PD-1/PD-L1信号通路参与了儿童NS的发生发展过程,同时与T、B淋巴细胞介导的细胞免疫紊乱有关,亦与肾小管损伤一致。PD-1/PD-L1信号在NS具体作用及机制需要进一步研究。

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