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GPR120在食管癌浸润转移中的作用及其机制研究

【摘要】:食管癌是世界范围内严重威胁人类健康的恶性肿瘤之一。统计数据显示,全世界范围每年约有4万名患者死于食管癌。在发展中国家中,食管癌是第七大常见肿瘤,同时也是第四大最常见的肿瘤相关性死亡疾病,占到所有肿瘤和死亡的80%。据中国医学科学院赫捷院士2015年发表于《CA》杂志上有关我国肿瘤发病情况的统计数据显示:2015年新增食管癌患者仍达到47.79万人,死亡达到37.5万人。研究认为,到2025年食管癌的发生率将相比现在增加约140%左右。尽管近年来在食管癌的诊断和治疗中已经取得相当多的进展,但食管癌患者的5年生存率仍然仅有15%-20%。探索和研究食管癌发生和发展的分子机制对于食管癌的治疗意义重大。研究认为,G蛋白偶联受体的失调是导致肿瘤发生的重要原因之一。近年来,多种蛋白偶联受体已被证实参与到肌体生理功能的稳态机制中,G蛋白偶联受体120(G-protein-coupled receptor 120,GPR120)便是其中之一。在本研究中,我们将对GPR120在食管癌发生发展中的作用进行探讨。通过统计GPR120与食管癌患者临床指标之间的联系,研究GPR120在食管癌细胞上的功能并探讨相关的机制,明确其参与食管癌浸润转移中的作用及其可能的机制。第一部分GPR120在食管癌组织中的表达及其与临床指标之间的关系目的:明确GPR120在食管癌组织中的表达水平及其与肿瘤相关临床指标的相关性。方法:收集临床上确诊的食管癌患者组织,采用免疫组化分析GPR120在食管癌组织及癌旁正常组织中的表达。根据表达水平的强弱分为高表达组和低表达组,收集患者的临床资料,包括年龄、性别、组织类型、肿瘤大小、病理分级、肿瘤位置、侵袭深度及淋巴结转移情况等。统计学χ2检验分析GPR120的表达水平与食管癌患者临床资料之间的相关性。结果:免疫组化的结果显示:GPR120免疫组化阳性主要位于细胞膜和胞浆部位,而在癌旁正常食管组织中GPR120的表达呈阴性。统计学分析的结果提示GPR120的表达与患者的性别、年龄、肿瘤大小及肿瘤位置无显著相关性(p0.05),而与患者的病理组织类型分级、浸润深度及淋巴结转移有显著的相关性(p0.01)。结论:GPR120在食管癌组织中存在高表达,并且其与食管癌患者的病理组织类型及转移的性质存在相关性。第二部分GRP120在食管癌细胞株中的表达及其与食管癌细胞生物学功能改变之间的关系目的:明确GPR120在食管癌细胞中的表达及其对食管癌细胞生物学功能的影响。方法:收集三株食管癌细胞株(Eca-109、TE-1及KYSE450),通过免疫印迹技术确定GPR120在食管癌细胞中的表达,选取高表达细胞株,采用si RNA转染方法对GPR120的表达进行调控,再分别进行细胞增殖、克隆形成、细胞迁移、细胞侵袭等体外实验;体内实验中利用裸鼠异位移植瘤模型观察GPR120对裸鼠成瘤的影响。结果:GPR120在食管癌细胞株Eca-109中表达最高。经过实时荧光定量PCR、免疫印迹及流式细胞术检测,证实实验成功实现了GPR120在食管癌细胞中的表达下调。体外实验的结果显示,GPR120敲降能够显著下调食管癌细胞的增殖、克隆形成、细胞迁移及细胞侵袭等能力。体内异位移植瘤模型的结果显示,GPR120敲降也能够有效降低食管癌细胞株成瘤的大小。结论:GPR120能够在体内、体外模型中正调控食管癌细胞的增殖、克隆形成、迁移及侵袭能力。第三部分GRP120调控食管癌细胞生物学功能机制分析目的:明确GPR120调控食管癌细胞株Eca-109生物学功能的分子机制。方法:通过利用上述si RNA转染方法建立的食管癌细胞株GPR120 knockdown Eca-109细胞株及对照细胞株,分别从上皮间质转化(Epithelial mesenchymal transition,EMT)、PI3K信号通路、NF-κB信号通路及血管及炎症因子(VEGF、IL-8及Cox-2)表达等方面探讨GPR120调控食管癌生物学行为的分子机制。结果:发现与对照组细胞株比较,GPR120能够在24 h、48 h及72 h时上调E-cadherin的表达,下调N-cadherin及Vimentin的表达。同时,GPR120 knockdown细胞株在0、5、15、30、60及120min时Akt的磷酸化和IκB的磷酸化水平均有显著的下降。此外,GPR120敲降能够显著下调VEGF、IL-8及Cox2的m RNA的转录水平;显著下调VEGF、IL-8及PGE2蛋白的表达水平。结论:GPR120能够通过影响EMT、PI3K信号通路、NF-κB信号通路及血管及炎症因子来实现调控食管癌细胞的生物学功能。

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