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沙利度胺治疗食管癌的基础和临床研究

【摘要】:第一部分沙利度胺联合照射对人食管癌荷瘤鼠皮下移植瘤血管生成影响的研究目的:观察沙利度胺或(和)照射对人食管癌裸鼠移植瘤血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达以及血管生成的影响。方法:将32只人食管鳞癌移植瘤荷瘤裸鼠随机分为4组:对照组、沙利度胺组、照射组、照射+沙利度胺组,每组8只。照射组和照射+沙利度胺组荷瘤鼠肿瘤予6Me V电子线照射,照射剂量为20Gy/10f/12d,每周5次。沙利度胺组和照射+沙利度胺组每天胃灌注沙利度胺溶液一次(200mg/kg/d),连续12天。隔天对荷瘤鼠称重并测量肿瘤体积。照射后13天处死荷瘤鼠并计算肿瘤抑制率,用免疫组织化学法检测移植瘤瘤组织VEGF和微血管密度(MVD)的表达水平。结果:实验过程中,对照组和沙利度胺组瘤体体积逐步增长,对照组增长速度较快,照射组和照射+沙利度胺组瘤体体积先增长后缩小,照射+沙利度胺组缩小最显著。各组荷瘤鼠瘤体重量比较,差异有统计学意义(P0.05);照射+沙利度胺组抑瘤率最高,高达66.96%。沙利度胺的放射增敏比(SER)为1.56。析因分析显示,沙利度胺与照射对降低荷瘤鼠瘤体重量具有明显的协同作用(F照射×沙利度胺=4.266,P=0.048)。与照射组相比较,照射+沙利度胺组中裸鼠移植瘤组织中VEGF蛋白表达有所降低(P0.05);照射组MVD值高于照射+沙利度胺组(P0.05)。结论:沙利度胺联合照射可提高射线对人食管癌裸鼠移植瘤的杀伤作用;沙利度胺可降低放疗后瘤体内VEGF的表达、降低瘤体内微血管密度。第二部分食管癌放疗或放化疗中肿瘤病理反应和血清血管内皮生长因子变化对预后的影响目的:分析非手术食管癌患者放疗或放化疗过程中肿瘤组织病理反应和血清血管内皮生长因子(VEGF)的变化及其对预后的影响。方法:对89例经病理证实的食管癌患者进行放疗,其中同步放化疗65例,单纯放疗24例;放疗方案:三维适形或调强放疗;化疗方案:脂质体紫杉醇+顺铂,同步化疗2周期,巩固化疗2周期。放疗第4周行胃镜检查,并取病理活检,病理反应根据放疗后肿瘤组织病理学特点分为轻度、中度、重度反应。在放疗前、放疗第4周、放疗结束后1周测定患者血清VEGF水平。另采集30例健康体检者血清作为对照组。结果:全组患者完全缓解(CR)率和部分缓解(PR)率分别为56.2%和40.4%,总有效率96.6%。全组1、2、3年生存(OS)率分别为70.8%、49.4%、33.3%,1、2、3年无进展生存(PFS)率分别为61.8%、35.3%、28.2%,1、2、3年局部控制(LC)率分别为76.9%、59.7%、50.0%。轻度病理反应组1、2、3年OS率均低于重度反应组(P均0.05);轻度病理反应组1、2、3年PFS率均低于中、重度反应组(P均0.05);轻度病理反应组1、2、3年LC率均低于中、重度反应组(P均0.05)。血清VEGF水平增高组1、2、3年OS率均低于降低组(P均0.05);增高组3年PFS率低于降低组(P0.05)。病理反应与放疗前血清VEGF水平、VEGF变化均无相关关系(P均0.05)。重度反应组放疗中、放疗后血清VEGF水平较放疗前下降,差异有统计学意义(P0.05)。多因素分析显示,TNM分期、VEGF变化是影响食管癌患者OS的独立因素(P均0.05)。结论:放疗或放化疗过程中肿瘤组织病理反应和血清VEGF变化可预测非手术食管癌的疗效,监测治疗中肿瘤组织病理反应和VEGF变化对指导临床个体化治疗有重要意义。第三部分食管癌放疗或放化疗中血清血管内皮生长因子变化规律及检测时机的研究目的:观察食管癌患者放疗或放化疗过程中血清血管内皮生长因子(VEGF)的变化,探寻放疗或放化疗中血清VEGF变化规律以及其最佳检测时机。方法:76例食管癌患者行根治性放疗,其中53例行同期化疗,单纯放疗23例;放疗方案:三维适形或调强放疗;化疗方案:脂质体紫杉醇+顺铂,同步化疗2周期,巩固化疗2周期。放疗前、放疗中每周、放疗后1周内连续采集患者血清并测定VEGF水平。另采集30例健康体检者血清作为对照组。结果:食管癌患者不同时间点检测的血清VEGF水平均高于健康对照组(79.6±39.2)ng/L,差异均有统计学意义(t=2.165~3.896,P均0.05)。随着放疗进行,患者血清VEGF水平总体呈逐渐降低趋势(F=6.806,P=0.001)。放疗中血清VEGF水平跟放疗前比较,21例患者血清VEGF增高,增高时间大多在放疗第2、3周或放疗后1周内。结论:放疗第2、3周和放疗后1周内可能是筛选血清VEGF增高食管癌患者的较好时间窗,此时检测对指导临床个体化治疗有重要意义。第四部分沙利度胺联合放化疗治疗食管癌随机对照研究目的:评价沙利度胺联合放化疗治疗食管癌的安全性及疗效。方法:对食管鳞癌患者进行根治性放化疗。放疗方案:三维适形或调强放疗;化疗方案:脂质体紫杉醇+顺铂,同步化疗2周期,巩固化疗2周期。放疗前、放疗第2~4周、放疗结束后1周内测定患者血清VEGF水平。将血清VEGF水平增高的患者随机分为两组:试验组31例、对照组30例。试验组给予沙利度胺+放化疗,对照组行常规放化疗。结果:沙利度胺不良反应主要表现为不同程度嗜睡。全组患者完全缓解(CR)率和部分缓解(PR)率分别为68.9%和24.6%,总有效率为93.5%。51例患者完成治疗且随访资料齐全,其中试验组26例,对照组25例。全组1、2、3年生存(OS)率分别为70.6%、34.1%、22.5%;1、2、3年无进展生存(PFS)率分别为56.9%、29.5%、22.0%;1、2、3年局部控制(LC)率分别为81.0%、59.1%、52.6%。局部晚期患者(Ⅱ、Ⅲ期)分层分析显示,试验组患者3年OS率、3年PFS率、3年LC率均高于对照组,差异均有统计学意义(P均0.05);两组局部晚期患者PFS曲线比较,差异有统计学意义(P0.05)。放疗后与放疗中血清VEGF水平比较,试验组和对照组降低、稳定、增高的病例数分别为14、14、2例和6、18、6例,差异有统计学意义(P0.05)。试验组放疗后血清VEGF降低患者1年OS率、1年PFS率和1、2、3年LC率均高于血清VEGF增高患者(P均0.05)。多因素分析显示:TNM分期是影响患者生存期的因素,TNM分期和放疗后是否有肿瘤残存是影响患者无进展生存期的因素。结论:沙利度胺可改善放疗中血清VEGF水平增高的局部晚期食管癌患者预后,其治疗毒副作用可耐受。

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