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1,4-苯并二噁烷类衍生物的设计、合成、生物活性评价及构效关系研究

【摘要】:1,4-苯并二噁烷(1,4-Benzodioxan,BZD)类衍生物具有抗菌、抗癌、抗炎等广泛的生物活性,它们在化学界、医学界及药物学界引起了广泛的关注。由于BZD基团的稳定性、低毒性及生物多样性,在有机分子中引入BZD基团往往能显著提高分子的生物活性,从而成为药物研究的一个热点。本论文以1,4-苯并二噁烷为基本骨架,基于已有的活性结构,利用计算机辅助药物设计手段,运用比较分子力场分析法结合Docking计算,建立具有良好相关性及预测能力的各类生物活性小分子。引入噁二唑、哌嗪环、噻唑烷二酮等药效团骨架,设计并合成了五个系列1,4-苯并二噁烷类新型衍生物,其中新化合物72个,所有化合物都利用元素分析、1H NMR、MS等手段进行了结构表征,测试了部分化合物的13CNMR谱,通过单晶X-射线衍射结构分析确定了 3个化合物的分子结构。进行了系统的活性筛选和构效关系研究,其中很多化合物具有良好的抗炎、抗癌和抗菌作用,简述如下。(1)设计并合成了 一系列17个含噁二唑骨架的新型1,4-苯并二噁烷类MetAP2抑制剂,并测试了它们的生物活性。部分化合物表现出高效低毒的特性,与阳性对照TNF-470(IC50=1.96μM for HUVEC)活性相当。尤其是化合物A1具有最强的抗人脐静脉内皮细胞增殖活性(IC50= 1.16μM)和MetAP2抑制活性(IC50 =2.08 μM)。此外进一步的细胞凋亡实验表明化合物A1能够抑制细胞内MetAP2活性从而诱发细胞凋亡。计算机分子模拟计算结果表明,化合物A1存在和靶蛋白MetAP2中Co2+形成络合物的配位功能基团,因此它可以深入其结合口袋发挥作用。同时,MetAP2活性中心与小分子抑制剂A1之间存在氢键及π-π相互作用力,这进一步为MetAP2抑制剂的研究提供了强有力的理论支持。(2)将双酰肼骨架引入到1,4-苯并二噁烷结构中,设计并合成了一系列19个1,4-苯并二噁烷双酰肼类PLK1抑制剂。模拟对接结果显示,双酰肼骨架的引入显著提高了化合物与PLK1活性中心氨基酸残基相互作用的能力,尤其在取代基为间甲氧基的情况下,化合物B11与PLK1的结合能为-37.7233 Kal/mol。这可能是因为吸电子基团的取代基降低了苯环的电子云密度,导致活性中心口袋变大,使苯环顺利进入PLK1的活性中心发挥作用。此外,化合物B11对宫颈癌细胞的抗肿瘤活性IC50值为0.17 μM,对PLK1的抑制活性IC50值达到0.03 μM,这个结果明显高于阳性对照Poloxin(IC50= 2.31μM)。(3)在保持1,4-苯并二噁烷噁二唑骨架不变的情况下,用活性基团哌嗪结构取代苯环,合成了一系列17个1,4-苯并二噁烷噁二唑哌嗪类FAK抑制剂,并且测试了它们对HepG2、Hela、SW1116以及BGC823四种肿瘤细胞的抗增殖生物活性。实验结果研究表明,这些化合物对FAK表现出潜在的抑制活性,其中最优化合物为C13(IC50= 0.78μM)。构效关系分析显示,苯环上的取代基为强吸电子基团的时候,能提高靶点蛋白FAK活性中心氨基酸残基的电子云密度,使其化合物难以进入活性空腔发挥作用,而邻位取代基被最优构象的化合物包裹在内部阻止了其增强电子云密度的功能,从而利于化合物进入活性空腔发挥抗癌活性。(4)运用药物拼合原理,引入具有抗炎活性的哌嗪药效团,设计出20个1,4-苯并二噁烷哌嗪类COX-2抑制剂。首先借助计算机辅助药物设计软件,根据能量打分情况,筛选并合成出活性较好的11个化合物,并培养出3个目标化合物的单晶(D1、D3和D7)。然后测试了它们的系列抗炎活性,通过角叉菜胶致大鼠足趾肿胀实验、镇痛活性实验以及胃溃疡实验,筛选出最优化合物D11,对足趾肿胀的抑制率在3 h时达到92%,且无任何胃损伤症状,是非常好的高效低毒类潜在药物。此外,体外实验进一步证明化合物D11是一类高度选择性COX-2抑制剂。(5)以FabH为药物靶点,首先通过计算机模拟药物设计软件计算模拟对接了80个不同的1,4-苯并二噁烷噻唑烷二酮哌嗪类衍生物,根据结合能的数值筛选出17个与FabH结合较稳定的化合物。然后对筛选出的17个小分子化合物进行ADMET模拟,选择并合成了具有较高药代动力学特征的6个潜在药物。随后对这6个化合物进行了抗菌活性和E.coli FabH抑制活性的评估研究。实验结果显示,这一系列化合物对革兰氏阴性菌的效果明显优于革兰氏阳性菌,IC50值普遍低于5μM,个别化合物的活性远远高于阳性对照药Penicillin(IC50 = 6.25 μM)。FabH的抑制活性实验结果与抗菌结果的关系进一步表明这个系列化合物的抗菌活性是通过抑制FabH的活性产生的。以E10(IC50 = 1.56 μM for E.coli and IC50 =0.06μM for FabH)为代表的系列化合物有望成为以FabH为靶点的新型抗菌先导药物。

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