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具有转录和翻译时滞的基因调控网络的振荡动力学研究

【摘要】:基因调控网络中的振荡动力学行为代表了生物学中普遍存在的一种机制,发生在许多生物事件中,控制着细胞生理的各个方面,从信号传递、运动和发育到生长、分裂和死亡。然而,长期以来,这种重要的周期性行为在细胞中的产生机制以及在机体生理功能中发挥的作用都是亟待回答的重要科学问题。大量的实验和理论证据表明,基因表达是一个缓慢的过程,不可避免地涉及转录、剪接和加工以及蛋白质合成等所造成的时间延迟。特别地,这些延迟会引起mRNA和蛋白的振荡表达,对基因调控网络的动力学具有重要的影响,因而也会对细胞的生物功能产生影响。如何确定基因表达过程中的时间延迟及其在基因调控网络中的作用机制,以及如何更好地对它们进行调控等问题自然而然也成为了众多分子生物学家、系统生物学家和计算生物学家的研究热点。本论文从非线性动力学的角度出发,研究了几类典型的具有转录和翻译时滞的基因调控网络的振荡动力学及相关问题,主要工作概括如下:一.具有转录和翻译时滞的p38蛋白活性的振荡动力学.最近的实验证据表明,p38MAPK(P38)活性的振荡会有效地诱导促炎基因的表达,同时可以使细胞能够对持续细胞因子的刺激作出最佳反应,防止持续和过度的p38活化引起的细胞损伤和凋亡。由于转录和翻译时滞普遍存在于基因表达中,因此时滞驱动的p38活性(p38*)的持续振荡在原则上是常见的。然而,迄今为止,这种延迟对p38的影响的研究,无论在实验上还是在理论上都是匮乏的。在这里,我们利用实验数据建立了一个具有时滞效应的数学模型,目的是了解这些延迟如何影响p38*的振荡行为。我们分析了有和没有确切时间延迟模型的稳定性和振荡。我们的研究结果表明,足够量的刺激输入强度是产生p38*振荡的先决条件,并且模型参数的最优速率范围对于这些振荡也是必不可少的。此外,我们发现,即使p38*水平浓度处于一个稳定的稳态,丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(MKP-1)基因表达中的转录和翻译所需的时间延迟也会使p38*发生振荡。另外,这些时滞的长短可以决定振荡的幅度和周期,并能极大地扩大模型参数的振荡范围。这些结果表明,MKP-1合成的时间延迟对p38*振荡是需要考虑的(虽然它不是引起p38*振荡的充分条件),这可能带来与p38振荡有关的新见解。二.电离辐射引起的DNA损伤响应中具有时滞效应的p53-Mdm2回路的振荡动力学.p53-Mdm2反馈环路通过调节p35蛋白的活性在协调细胞对各种应激信号的反应中起着至关重要的作用,正在成为用于癌症治疗的一种极具潜力且有效的回路。虽然p53-Mdm2环路的动力学行为已经得到了广泛的研究,但是对该通路调控机制的理解仍然有限。在此,我们建立了一个由五个基本成分和三个普遍存在的时间延迟组成的整合模型,用于刻画在响应于电离辐射(IR)引起DNA损伤中p53-Mdm2的相互作用。我们展示了充足数量的活化ATM水平可以在ATM水平的宽范围内引发振幅几乎相同的p53振荡;适当范围的p53水平对于振荡的产生也是必需的,过高或过低都将不能产生振荡;增加Mdm2水平导致p53振荡的振幅减小和p53活性的表达降低。此外,我们发现,p53与细胞核内的Mdm2之间形成的负反馈环路在决定p53动力学过程中起主导作用,而当这个负反馈环的相互作用强度变得较弱时,p53与细胞质中的Mdm2之间形成的正反馈环路可以诱导不同类型的动力学。再者,我们还证明了即使当p53水平处于某个稳定的高稳态或某个稳定的低稳态时,Mdm2蛋白产生和核转运所需的总时间延迟也可以使p53发生振荡。此外,振荡动力学的两个重要特征—振幅和周期—可以通过时间延迟来控制。我们的结果与多个实验观察的结论相一致,也许能为p53-Mdm2为基础的癌症治疗提供线索。三.具有时滞和反应扩散项的microRNA介导的大肠杆菌基因调控网络的振荡动力学研.大肠杆菌是第一个用于生产重组蛋白的宿主菌,目前正被开发成为应用最广泛的蛋白质表达系统之一。然而,我们对大肠杆菌基因表达动力学的理解仍然有限。在此,我们研究了具有时滞和反应扩散项的microRNA介导的大肠杆菌的振荡表达机制。首先,时滞和扩散的整合效应首次被引入到涉及microRNAs的基因调控网络中,随后建立了一个基因调控网络的一般模型。其次,详细讨论了基因调控网络的两个功能问题,即模型的稳定性和振荡性,并给出了确定周期振荡性质的显式算法。研究结果表明大肠杆菌的振荡表达不仅关键性地依赖于转录和翻译时滞,而且还受扩散系数的严重影响。这一结论被大量的生物学实验和观察结果所证实。我们还发现,如果miRNA、mRNA和蛋白质的扩散系数适当地小,则可推测不均匀的周期性振荡可以发生,否则只会表现出空间均匀的周期振荡。获得的结果表明转录和翻译时滞的影响是设计或控制基因调控网络的重要因素,同时,也必须要考虑到反应扩散的影响。最后,给出数值例子来说明和演示理论结果。

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