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MicroRNA对基因调控网络行为影响的研究

【摘要】:二十世纪是分子生物学的世纪,生物学家已经揭示了生物系统中大量分子事件的细节。科学家们认识到生命现象产生的本质是大量生物分子(包括基因、蛋白质等各种生物分子)相互作用的结果,因此,全面总结现有生物分子实验结果,在系统层面上研究它们之间相互作用成为发展的必然,于是,系统生物学逐渐发展成为当今生命科学的重要前沿领域之一。基因调控网络的作用机制是目前系统生物学研究的热点课题之一。事实上,几乎所有的生命活动和功能都受基因网络的调控,从系统的观点研究基因调控网络将有助于阐明生命的本质和疾病发生的机理。 过去,人们一直认为几乎所有具体的生理功能都是由调控基因编码合成的调控蛋白来完成的。然而,随着大量非编码小分子RNA的发现,越来越多的实验表明非编码小分子RNA具有调控基因表达的功能,并逐渐成为生命科学研究的热点之一。特别地,microRNA(简称miRNA)是一类广泛存在于真核生物中的非编码小分子RNA,能够在转录后抑制特定基因的表达,在生物发育、细胞增殖、分化、凋亡以及疾病发生过程中发挥着巨大的作用,引起了研究人员的普遍关注。 本文通过建立非线性动力学模型,研究了miRNA对基因调控网络动力学行为的影响。现将主要工作与创新点概括如下 (1) MiRNA对Rb-E2F信号通路的动力学行为的影响; 在过去的几年中,许多研究致力于细胞增殖的机制以及癌症发生的机制分析,结果表明Rb-E2F信号通路在细胞周期过程中起着重要的调节作用,特别是对DNA复制的启动。但是在几乎所有的癌症研究中,这条信号通路都出现异常,这就意味着Rb-E2F信号通路对癌症发生和肿瘤抑制发挥着其独特的生物功能。E2F是细胞周期进程的正调控子,可以促进细胞周期从G1期到S期的过渡,同时也可以促进细胞凋亡。近年来,实验研究表明E2F对miR449的表达有着显著的上调作用,而miR449又反过来抑制Rb-E2F信号通路中的几个重要的靶基因,如Myc, Cdk2和Cdk4/6的表达,从而间接的抑制E2F的活性,形成了多个负反馈环。 在现有实验证据和数据的基础上,本文的第二章针对这一现象建立了非线性常微分方程组模型,并对该模型进行了动力学行为分析。通过比较在没有miR449调控和引入miR449调控两种情形下Rb-E2F的动力学行为,我们发现miR449在细胞周期进程中起着重要的调控作用,它可以通过促进细胞周期滞后和凋亡两种途径,实现避免因过量的E2F导致的细胞异常增殖的生物功能,从而再现了生物实验的结论。另外,分叉分析和数值模拟结果表明miR449通过三个不同靶基因对E2F的抑制机制各不相同,这一点还需要生物实验进一步验证。本文的这部分研究将有助于我们分析其它miRNA对信号通路的调控机制,以及miRNA对整个细胞周期过程动力学行为的影响。 (2)转录因子和miRNA对细胞命运决策的合作调控的动力学机制; 转录因子和miRNA是两类重要的基因表达调控因子,能够在基因转录水平独立调控一系列靶基因的表达,但实验研究证明这两者可以通过相互作用更精细准确的调节基因的表达,这两者调节机制的有机结合很可能为细胞提供各种进化优势,因此阐明转录因子和miRNA之间的合作调控机制将有利于我们深入了解各种生命过程。当受到DNA损伤后,细胞必须从不同的细胞命运中做出选择,这包括细胞周期滞后、DNA修复和细胞凋亡,p53和E2F是细胞命运决策过程中重要的转录因子,近年来的的实验研究表明p53和E2F可以分别显著的诱导miR34和miR449的表达,这两类miRNAs又可以反过来调控p53和E2F的活性,可能对细胞命运决策起着重要的作用。因此理解两个转录因子p53和E2F以及两类miRNAs miR34和miR449的合作调控机制是一个重大的挑战。 针对细胞受到DNA损伤后的命运决策过程,本文的第三章建立了一个非线性常微分方程组,来研究两个转录因子p53和E2F以及两类miRNAs miR34和miR449的合作调控机制。通过分析模型的动力学行为,与前人的实验和理论结果一致,我们发现p53在一定的DNA损伤刺激下,展现出了震荡行为。通过比较在有miR34对E2F的抑制作用和没有miR34对E2F的调控作用两种情形下的细胞命运决策过程,研究表明miR34对促进细胞周期滞后起着重要的作用。此外,数值模拟结果也表明在受到DAN损伤的持续刺激下,miR449是细胞发起凋亡的必要因素,这些结论与实验完全一致。我们的研究揭示了两个转录因子和两个miRNAs在细胞命运决策过程中巧妙的合作调控关系,表明了miR34和miR449都是有效的肿瘤抑制子,对细胞命运决策过程起着重要的调控作用。 (3)带有时滞的miRNA介导的基因调控网络的振动动力学机制。 众所周知,在细胞的生命过程中,基因表达的调控是通过细胞内外信息的传递,特别是基因调控过程中的转录、翻译、蛋白质的形成等过程都存在时间延迟(时滞),在许多细胞生命过程中起着重要的作用,对系统的动力学行为有着重要的影响。 本文的第四章研究了miRNA调控的带有时滞的基因调控网络的振动机制,利用Hopf分叉理论,设计了一个带有时滞的生物振子。首先,建立非线性数学模型,并对其进行理论分析,得到了模型的动力学行为,给出了发生振动的充分条件。其次,通过在正平衡点处对系统的线性化,分析了相应的特征方程,研究了正平衡点的渐近稳定性,并得到了Hopf分叉。再者,运用泛函微分方程的规范型理论和中心流形定理讨论了Hopf分叉的方向以及分叉出来的周期解的稳定性。最后,为了验证这些理论结果,我们给出了数值例子。本部分的研究表明生物振动不仅可以由两个RNA和一个蛋白质的相互作用产生,而且也可以由时滞产生,这可能会有助于我们进一步理解生物振子的机制和miRNA的动力学功能。 最后,在第五章中对全文进行了总结,并给出了今后研究的方向.

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