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2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑类FBPase抑制剂的设计、合成及构效关系研究

【摘要】:果糖-1,6-二磷酸酯酶(FBPase)是糖异生(GNG)过程的调控酶。抑制FBPase,可以有效抑制GNG水平,从而减少肝脏细胞中的葡萄糖生成量,达到降低血糖的目的。本文基于高通量筛选得到的2,5-二芳基-1,3,4-嗯二唑类FBPase抑制剂2-1(IC50=15.45μM)进行结构修饰和构效关系研究,以期筛选出具备潜在药物开发价值的FBPase抑制剂。 我们首先对化合物2-1的苯环A和侧链G做了简单修饰以筛选出优势基团用于后续的化合物骨架的改造和构效关系研究,得到的A环4-位甲基取代的化合物2-5(侧链G不变)和2-13(侧链为甲基)的活性比2-1分别提高了3倍和2倍左右。 在这两个化合物基础上,我们对化合物的骨架进行修饰和构效关系研究:向苯环A、1,3,4-噁二唑环B和苯环C组成的共轭体系插入烯键、烷基和羰基等均导致化合物失去活性;酰胺键F的位置变化、N-甲基化、电子等排体替换等均导致化合物失去活性;C环上并杂环的引入导致化合物活性的丢失和下降;其他五元杂环替代1,3,4-噁二唑环B也导致化合物活性的丧失。以上结果确认了保持化合物活性的关键骨架。 保留A、B、C三环以及酰胺键F的位置不变,我们对苯环A和苯环C的取代基做了系统的构效关系研究。结果表明:苯环C的任何修饰均导致活性的降低或消失;苯环A的3-位引入疏水性温和吸电子基团(CI、Br、-COOMe等)或4-位引入疏水性给电子基团(-NMe2、-OMe)对活性有利,其中化合物6-17(4-NMe2IC50=1.35μM)的活性比2-1提高了10倍多。 我们尝试将侧链G简化成烷基链并在末端引入氢键受体(羰基、羟基、叔胺、羧基、磷酸酯和酰胺等),得到的化合物大多保持了较好的FBPase抑制活性,其中化合物9-4(IC50=1.19μM)比先导物2-1活性提高了12倍。 我们对活性较好的10个化合物进行了肝细胞中的葡萄糖生成量试验,结果表明化合物9-22对葡萄糖的生成有明显抑制,ECso为167.9μM,表现出较好的透膜性,可以作为先导物用于进一步的结构修饰。 酶动力学试验表明,2,5-二芳基-1,3,4-嗯二唑类化合物为FBPase的可逆混合型抑制剂。Discovery Studio的计算和模拟指出的该类化合物与FBPase可能的结合模式符合实验所得构效关系的结论。 本研究工作设计、合成和表征了134个全新结构的2,5-二芳基-1,3,4-噁二唑类化合物,测试了FBPase抑制活性并进行了较系统的构效关系研究。虽然化合物的FBPase抑制活性还不够理想,但其中一些化合物透膜性良好,对肝细胞中葡萄糖生成有明显抑制作用,可作为先导物用于FBPase抑制剂的进一步研究。

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