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补体抑制剂的设计合成与构效关系研究及天然产物Rubescensin S的合成及立体构型修正

【摘要】:第一部分补体抑制剂的设计合成与构效关系研究 补体系统广泛参与机体抗微生物防御反应以及免疫调节。补体的激活过程依据其起始顺序的不同,可分为三条途径:经典途径、MBL途径和旁路途径。在正常情况下,补体的激活是一种高度有序的级联反应,可保护宿主细胞免遭补体介导的溶解破坏。大量的研究数据表明,当补体系统不适当激活时,会参与炎症、自身免疫性疾病、神经退行性疾病以及传染病发病机制。近年来随着动物模型的发展以及全基因组相关性研究,一些常见且经常无法治愈的疾病比如与年龄相关的黄斑退行性病变(AMD),研究表明均与补体系统的突变相关。随着人源化的单克隆抗体Soliris成功应用以及其它补体抑制剂的开发,补体被认为是一个很有希望治疗炎症等疾病的靶点。 通过对国家新药筛选中心化合物库的溶血抑制试验(经典途径)的高通量筛选,发现阳性化合物B1具有补体抑制活性,其IC50约为166μM。我们以阳性化合物B1为出发点,进行结构优化,以提高化合物对补体的抑制活性、改善溶解性为目的。分别对B1分子左右两侧进行结构改造,结合构效关系研究,设计合成多系列化合物,确定B1分子右侧S-构型角甲基是抑制活性必须基团;左侧苯环取代基的构效关系研究表明,3-长链烷氧基-4-甲氧基苯环取代活性最高,其中活性最好化合物B34的IC50达到13nM;为改善溶解性,我们尝试引进亲水性的基团及结构,发现化合物B97,虽然活性降低20倍,但溶解性得到一定的改善,为进一步发现高活性、高水溶性的补体抑制剂奠定坚实的基础。 选择体外活性最强的化合物B34进行作用机制的研究,发现该类化合物对不论何种途径激活C4、C3抑制作用都不大,但对3条激活途径末端通路均具有抑制作用,表明该化合物的靶点为C9。而补体末端通路MAC的形成与多种年龄相关的神经退行性疾病发病有关,因此基于该类化合物可以开发具有新的靶点治疗神经退行性疾病等炎症反应的新型药物。 第二部分天然产物Rubescensin S的合成及立体构型修正 大部分的天然产物构造复杂,具有骨架多样、立体化学丰富等特征,并表现出广泛的生物活性,一直是药物化学研究的重点关注载体,也是药物发现中先导化合物的重要来源。冬凌草甲素天然来源丰富,而且大量的资料证明,它对多种肿瘤均具有明显的抑制作用,但冬凌草甲素由于活性普遍较弱,理化性质不佳等原因,限制了其进一步临床应用。 我们的工作拟从冬凌草甲素出发,在保留其基本结构单元的基础上,采用“剪切-拼接”策略,在冬凌草甲素分子中某些部位进行特异性化学修饰,获得可进行进一步结构多样化的反应基团,再经特异性反应,引入多样化官能团,获得“类天然产物库”,经广泛的生物活性筛选,以期发现结构新颖、类药性更好、活性更佳的药物先导化合物。 我们以冬凌草甲素为原料,经臭氧化转化为关键中间体二酮D1,D1进一步氧化得酸D2,以D2为结构模块,进一步设计合成结构多样性类天然产物化合物库,目前已合成得到10余个化合物,为进一步合成结构多样性化合物奠定了基础。 在研究中发现化合物D2与天然产物Rubescensin S具有相同的结构骨架,为此我们从D2出发,经过两步反应得到天然产物Rubescensin S (D17)及其异构体D16,我们用此方法确证了Rubescensin S中13位手性为13S,而不是文献报道的13R。我们以4步反应,完成从冬凌草甲素到Rubescensin S的仿生合成。

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