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抗肿瘤药长春碱类似物的设计、合成和构效关系研究及绿色催化剂在有机合成中应用的方法学研究

【摘要】:本论文分为两部分:1)抗肿瘤药长春碱类似物的设计、合成和构效关系研究。2)绿色催化剂在有机合成中应用的方法学研究。 长春碱(VBL)和长春新碱(VCR)是从长春花植物(Cantharanthus roseus)分离得到微管抑制剂类抗肿瘤药物,在临床上使用至今已有50多年。然而,它们结构上的微小变化却导致它们的瘤谱、活性以及毒谱产生了极大的差异。因此,从上世纪70年代开始,人们一直致力于通过化学结构修饰的方法以期能寻找到具有广谱、高效和低毒的新长春碱类抗肿瘤药物。 本论文第一章在深入研究已有的长春碱类化合物的构效关系和长春碱-微管蛋白复合物晶体结构的基础上,以长春碱下半部位的文多灵为起始原料,对其C-3、C-4以及C-16位上的官能团进行修饰,然后与卡兰他丁经Polonovski偶联反应或者进一步的缩环反应最终得到了3个系列的脱水长春碱类衍生物和2个系列的长春瑞滨类衍生物。通过体外细胞毒测试(A549和HeLa细胞株)和体内抗肿瘤活性评价(A549 F1代人源肿瘤移植裸鼠模型),初步发现了2个具有与阳性药物长春瑞滨相似抗肿瘤活性的先导化合物。此外,我们进一步优化了Polonovski偶联反应的方法,寻找到了一种以硝酸铈铵作为氧化偶联试剂、硫酸氢钠水溶液作为反应溶剂的操作更加简便的偶联反应新方法。最后,我们考察了C-16位取代基电子效应和位阻效应对偶联反应的影响,结果发现C-16位吸电子或具有空间位阻的取代基不利于偶联反应收率的提高。 绿色无机催化剂HClO4-SiO2由于具有简便、经济、环境友好且可回收利用等特点,因此,最近在有机合成中得到了极大地应用。本论文第二章第一节研究了HClO4-SiO2在酰胺烷基化合成中的应用,通过直接催化醇(可以形成较稳定的C+离子中间体)与伯酰胺(酰胺基能与分子骨架其他部分形成大Π共轭体系)经SN1反应过程最终以较高收率得到相应的酰胺烷基化的化合物。此外,吡嗪杂环类化合物在化工及药物等领域中都有着广泛的应用。因此,此类化合物的合成一直备受人们关注。本论文第二章第二节研究了利用绿色无机催化剂FeCl3和有机试剂吗啉(morpholine)作为共催化剂高效催化a-羟基酮与1,2-二胺缩合一锅法制备吡嗪类化合物的方法。

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