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冷冻消融联合PD-1抑制剂在小鼠肾肿瘤模型中的疗效评估和机制探索

【摘要】:目的冷冻消融能够在肿瘤内部利用极低的温度造成肿瘤组织的坏死已被用于早期肾细胞癌患者的治疗。不仅如此,冷冻消融能够刺激产生抗肿瘤免疫反应,但所形成的抗肿瘤免疫反应并不足以消除存在的肿瘤病灶,这可能与包括免疫检查点在内的免疫抑制机制有关。本研究的目的在于通过建立小鼠转移性肾肿瘤模型,探索冷冻消融引起的免疫反应的特点以及其与免疫检查点分子PD-L1/PD-1之间可能存在的关系。另外,我们评估了冷冻消融联合PD-1抑制剂在小鼠转移性肾肿瘤模型中的疗效。方法通过在小鼠双侧腹部皮下注射RENCA细胞建立小鼠转移性肾肿瘤模型,在左侧腹部皮下肿瘤长至50-70mm~3时对左侧肿瘤进行冷冻消融,冷冻消融时冷冻针被插入肿瘤组织中央,降温至-100℃,持续时间30s。为了研究冷冻消融肿瘤原发灶后远处肿瘤微环境内抗肿瘤免疫反应的变化以及可能存在的与免疫检查点分子PD-L1/PD-1所存在的关系,在术后的第3天和第7天通过流式细胞术对对侧肿瘤内CD8+、PD-1+细胞的比例进行检测,同时通过qPCR对对侧肿瘤组织内IFN-γ、GZMB、IL-10、PD-L1的mRNA水平进行检测。为了评估冷冻消融联合PD-1抑制剂的疗效,我们将小鼠分成4组分别接受冷冻消融、PD-1抑制剂、冷冻消融联合PD-1抑制剂或不接受治疗,在初始治疗第14天通过流式细胞术以及qPCR对CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的比例以及细胞因子IFN-γ、GZMB、IL-10的mRNA水平进行检测。结果在冷冻消融术后第3天,对侧肿瘤微环境里内CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的比例显著增加,同时细胞因子IFN-γ、GZMB的mRNA水平显著上调,但在术后第7天,CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的比例以及细胞因子IFN-γ、GZMB的mRNA水平出现下降,而IL-10的水平在术后第3天没有明显变化但在术后第7天显著上升。同时,在冷冻消融术后第3天和第7天,CD8+PD-1+细胞的数量持续增加,而PD-L1的mRNA水平则在术后第3天显著上升,在术后第7天下降。冷冻消融联合PD-1抑制剂能够显著抑制远处肿瘤病灶的生长,远处肿瘤病灶内CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的数量、细胞因子IFN-γ、GZMB的mRNA水平均显著上升。结论冷冻消融能够在远处肿瘤病灶内产生短暂的抗肿瘤免疫反应,上调PD-L1/PD-1的表达。冷冻消融联合PD-1抑制剂能产生一个有效、持久的抗肿瘤免疫反应,抑制远处肿瘤病灶的生长。

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