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晚期肺癌抗PD-1疗效评价及生物标志物谱的筛选

【摘要】:背景:免疫检查点抑制剂(ICI)治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)在部分人群中具有长期生存获益和较低副反应等优势,但客观缓解率仅10-30%,因此筛选疗效相关生物标志物对精准受益人群具有重要意义。方法:依托2016-2018年在我院参加纳武利尤单抗(Nivolumab,Nivo)III期临床试验(CA209-078和CA209-870)的80例NSCLC患者,收集治疗前(C0)和第一次治疗后2周(C1)的外周血样本,进行实验室检测,多色流式检测外周CD4~+T细胞免疫特征谱。疗效分析采用?~2或Fisher精确检验、秩和检验和Logistic回归;生存分析采用Log-rank检验、Kaplan-Meier和Cox回归。为了便于开展ICI体外疗效评价,本研究还建立了肺癌肿瘤细胞系的肺肿瘤体外三维(3D)培养模型,比较2D和3D培养肿瘤细胞生长特征及细胞功能蛋白表达。实验结果:80例NSCLC患者中,3例退出,16例入组CA209-078研究,61例入组CA209-870研究,其中50例收集获得了C0和C1时间点的外周血样本。入组患者中位无进展生存期(PFS)78天(95%CI:12-756),中位总生存期(OS)228天(95%CI:21-1058)。生存分析结果显示C1点的中性粒细胞/淋巴细胞计数(NLR)、嗜酸性粒细胞百分比(EOS%)和不良反应(AE)分级是影响OS的独立危险因素。按危险因素各计1分分层,2分(高危)、1分(中危)和0分(低危)患者中位OS分别为48.5±14.5天(95%CI:20.08-76.92)、231.37±24.07天(95%CI:184.2-278.54)和907.57±49.71天(95%CI:810.13-1005.01),三组间具有显著差异(P=0.00)。按患者第一次疗效评价点无进展(响应组R)和有进展(非响应组NR)分组后,首次发现C0点IFN-γ~+CD4~+Tn细胞比例在R组显著高于NR组,且具有较高比例(≥2.86)的患者比较低比例(2.86)患者具有更长中位PFS(179±41.91天vs 55±1.13天,P=0.01)。此外,在肺癌细胞系A549体外3D培养后,细胞MMP-2、MMP-9、VEGF和IL-8的基因表达及分泌均高于2D培养,显示3D培养更有利于A549的体外培养。结论:本研究证实接受Nivo治疗中国晚期NSCLC患者部分有长期生存获益,其中治疗早期NLR、EOS%和AE分级的联合危险评分可以帮助区分OS的获益人群,而外周高水平IFN-γ~+CD4~+Tn是Nivo治疗有效的潜在预测因子。体外3D培养系统的建立将为进一步模拟体内环境研究IFN-γ~+CD4~+Tn细胞参与并影响Nivo疗效提供重要的研究平台。

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