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影像组学及基因多态性研究在头颈部鳞癌中的应用

【摘要】:基于MRI的影像组学预测头颈部鳞癌预后和分期的研究根据患者和肿瘤的具体情况采取个体化治疗方案,提高患者的生存率和生活质量,是头颈部鳞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)诊治中不断追求的目标。影像组学方法通过从断层图像中高通量地提取大量影像信息,将视觉影像信息转化为深层次的影像组学特征来进行量化研究,为客观定量的评价肿瘤提供了一种新途径。本研究的目的在于建立基于磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)的影像组学标签和影像组学列线图(又称诺模图),用于术前预测HNSCC患者的预后和术前判断HNSCC的病理TNM分期。研究可提示临床对晚期、预后不良的HNSCC患者采取更加有力和针对性的治疗措施,对个体化治疗的开展和患者生存率的提高有重要临床价值。第一部分研究共纳入170例HNSCC患者(男性121例,女性49例,平均年龄59.0±22.9岁)。从患者术前T2加权(T2-weighted,T2W)图像中提取485个影像组学特征中,利用LASSO回归和单因素分析从中选择出7个最佳影像组学特征,并基于7个影像组学特征建立影像组学标签。研究发现,所建立的影像组学标签与HNSCC患者的总生存期(overall survival,OS)显著相关(训练组P0.0001,测试组P=0.0013)。采用多因素风险比例模型评估该影像组学标签和患者临床特征(包括年龄、性别、吸烟、饮酒、TNM分期)的预后预测价值,发现仅影像组学标签和TNM分期为HNSCC患者OS的独立预测因子。因此建立基于影像组学标签和TNM分期的列线图模型并检验其预测效能。在训练组,列线图的预测效能(C-index=0.76;95%CI:0.66~0.87)显著优于TNM分期(C-index=0.63;95%CI:0.55~0.72)(两两比较P=0.005)。在测试组,同样发现列线图的预测效能(C-index=0.72;95%CI:0.63~0.82)优于TNM分期(C-index=0.61;95%CI:0.51~0.71)(两两比较P=0.01)。不仅如此,研究还发现影像组学标签的C-index也显著高于TNM分期(训练组P=0.027;测试组P=0.035)。列线图的校正曲线证实了列线图预测结果与实际观察结果之间良好的符合度。决策曲线分析也证实,与TNM分期相比列线图的应用可以增加患者受益。第二部分研究共纳入了127例HNSCC患者。采用LASSO逻辑回归从患者术前T2W、增强T1加权(contrast enhanced-T1W,CE-T1W)、联合T2W+CE-T1W图像所提取的影像组学特征中分别选择出10个、6个和6个最佳影像组学特征,并分别建立影像组学标签。将三组影像组学标签应用于鉴别早期(I-II)和晚期(III-IV)HNSCC患者,得到的曲线下面积(area under the ROC curve,AUC)值分别为:基于T2WI的影像组学标签(训练组0.818、测试组0.709);基于CE-T1WI的影像组学标签(训练组0.823,测试组0.853);基于T2WI+CE-T1WI的影像组学标签(训练组0.850,测试组0.849)。基于联合T2W+CE-T1W的影像组学标签在训练组及测试组均具有最佳分类效能,训练组准确性为78.8%,测试组准确性为85.7%。采用Mc Nemar检验比较传统临床TNM分期和影像组学标签与病理TNM分期符合率的差异,训练组中基于CE-T1WI的影像组学标签和基于T2WI+CE-T1WI的影像组学标签的准确性及敏感度均显著高于传统主观的临床TNM分期(P0.005)。上述研究表明,基于磁共振的影像组学标签具有术前预测HNSCC患者预后和病理TNM分期的潜力,可能成为对现阶段HNSCC患者术前临床评估手段的有效补充。E2F1基因多态性与口咽鳞癌发病风险的相关性研究口鳞状细胞癌(oral squamous cell carcinoma,OSCC)包括口咽鳞状细胞癌(oropharynx squamous cell carcinoma,OPSCC)和口腔鳞状细胞癌(oral cavity squamous cell carcinoma,OCSCC)。人类乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)感染与OPSCC发病率升高相关。然而,HPV感染人群中仅小部分人会最终罹患OPSCC,这提示我们其他分子生物学危险因素可能在OPSCC的发生发展过程中发挥着重要作用。HPV和E2F1基因之间存在密切联系,HPV通过E7-pRb-E2F信号通路激活E2F1介导的转录。而3‘非编码区(3‘untranslated region,3‘UTR)miRNA结合位点的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNP)可以影响靶基因的调控和个体的肿瘤易感性。因此,本研究旨在探讨E2F1基因3‘UTR端miRNA结合位点(rs3213180)的多态性是否与OSCC(包括OPSCC和OCSCC)的发病风险相关,以及SNP位点rs3213180是否与HPV相关的OSCC发病风险相关。本研究纳入325例OSCC患者和335例健康对照,检测rs3213180位点的基因分型和患者血清HPV16抗体;并纳入552例OPSCC患者,检测rs3213180位点的基因分型和肿瘤组织标本的HPV-DNA检测结果的相关性。采用逻辑回归模型计算rs3213180基因型和血清HPV与OSCC发病的相关性,以及rs3213180基因型与OPSCC肿瘤HPV-DNA的相关性。研究发现,OSCC患者的血清HPV16抗体的阳性率显著高于健康对照组(P0.001),其中,OSCC患者血清抗体阳性率为30.8%,健康对照组为12.5%。血清HPV抗体阳性且位点rs3213180基因型呈Ins/Del或Ins/Ins的人群的OSCC发病风险最高,而血清HPV抗体阴性且位点rs3213180呈Del/Del基因型人群的OSCC发病风险最低。以后者为对照组,我们发现OSCC的发病风险在以下人群中逐渐上升:血清HPV阴性且rs3213180基因型Ins/Del或Ins/Ins的人群(OR=3.5;95%CI:2.4~5.2)、血清HPV16阳性且rs3213180基因型呈Del/Del的人群(OR=3.6;95%CI:2.1~6.2)、血清HPV16阳性且rs3213180呈Ins/Del或Ins/Ins基因型的人群(OR=9.0;95%CI:4.7~17.2)。这种相关性和发病风险逐渐增加的趋势在OPSCC患者中更显著,而未在OCSCC患者中检测到显著趋势。值得注意的是,这种趋势在不吸烟和不饮酒的人群中更为显著。除此之外,研究发现OPSCC肿瘤HPV-DNA阳性和肿瘤HPV-DNA阴性患者的rs3213180基因型存在显著差异(P0.0001)。rs3213180呈Ins/Del或Ins/Ins基因型者的OPSCC肿瘤存在HPV感染的可能性约是rs3213180呈Del/Del基因型患者的3倍(OR=2.9;95%CI:1.8~4.6)。

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