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布氏锥虫亮氨酰tRNA合成酶抑制剂的设计合成及构效关系研究

【摘要】:非洲人类锥虫病(Human African Trypanosomiasis),又称睡眠病(sleeping sickness),是经布氏锥虫(Trypanosoma brucei,T.brucei)感染的采采蝇叮咬人体传播引起的寄生虫病。亮氨酰tRNA合成酶(Leu RS)是一个合理的药物靶标,它已经成功用于抗菌药物的开发。我们课题组研究发现以亮氨基酰tRNA合成酶为靶标,开发抑制锥虫的药物是一个潜在的很有希望的方向。我们通过虚拟筛选发现,有两类结构对T.brucei LeuRS(TbLeu RS)有抑制作用,分别是3-吡咯啉酮类和N-(4-氨磺酰基苯基)硫脲类,并在N-(4-氨磺酰基苯基)硫脲类的基础上衍生出了N-氨磺酰基苯基酰胺类。本文主要对后两类结构进行化合物的设计、合成、生物活性测试及构效关系研究。为了提高通过虚拟筛选所得的N-(4-氨磺酰基苯基)硫脲类先导化合物1(IC50=77.1?M)的TbLeuRS抑制活性,结合酶底物的结构特征,分别对氨磺酰基及硫脲基两个部分进行结构修饰,设计合成了17个化合物,其中对Tb LeuRS抑制活性最好的为化合物30(IC50=26.1?M),相对于先导化合物1有3倍提高。对于N-氨磺酰基苯基酰胺类,主要从N-(4-氨磺酰基苯基)酰胺及N-(3-氨磺酰基苯基)酰胺两类结构进行研究,其中对TbLeuRS抑制活性最好的化合物分别是化合物79(IC50=31.3?M)和化合物106(IC50=0.7?M),化合物106相较于最初的先导化合物1,TbLeuRS抑制活性有了100倍的提高。综上所述,共合成具有TbLeuRS抑制作用的N-(4-氨磺酰基苯基)硫脲和N-氨磺酰基苯基酰胺两类结构衍生物53个,并总结出构效关系。其中N-(3-氨磺酰基苯基)酰胺类衍生物具有良好TbLeuRS抑制活性,为进一步结构优化和发现新型抗锥虫药物的先导化合物奠定了良好的基础。

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