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Exendin-4对GK大鼠早期糖尿病性视网膜病变保护机制的研究

【摘要】:目的:观察玻璃体腔注射Exendin-4 (E4)对Ⅱ型糖尿病Goto Kakizaki(GK)大鼠血糖、体重、视网膜形态学、功能学的影响。探讨Exendin-4参与Ⅱ型糖尿病GK大鼠早期糖尿病视网膜病变保护作用的相关机制。方法:1.以Ⅱ型糖尿病GK大鼠为糖尿病视网膜病变模型,Wistar大鼠为对照,观察GK大鼠视网膜功能及形态学的变化,玻璃体腔注射Exendin-4,观察其对GK大鼠随机血糖、空腹血糖、体重等全身代谢情况的影响,以及观察其对视网膜形态学的影响。ERG检测视网膜功能的变化。蛋白免疫印迹(Western immunoblotting, WB)、免疫组织化学法(Immunohistochemistry, IHC)观察糖尿病大鼠视网膜组织胰升糖素样肽-1受体(Glucagon-like peptide-1 receptor, GLP-1R)的表达情况。2.观察玻璃体腔注射Exendin-4对GK大鼠视网膜细胞计数、视网膜电图(Electroretinogram, ERG)、视网膜细胞的胶质化、视网膜细胞凋亡情况的影响,同时观察其对线粒体凋亡通路的影响。3.观察玻璃体腔注射Exendin-4对GK大鼠血-视网膜屏障关键蛋白occludin, claudin-5、炎症因子ICAM-1、IL-1β,血管内皮相关因子VEGF、PIGF及血-视网膜屏障功能及相关信号调控通路的影响。4.高糖培养原代Muller细胞,观察高糖及E4对Muller细胞GLP-1R表达及凋亡相关信号通路因子表达情况的影响。结果:1.8周龄-16周龄GK大鼠空腹血糖、随机血糖较正常对照组Wistar大鼠有明显升高,8周龄闪光ERG-Ops波振幅较Wistar大鼠有明显降低,但b波振幅相对对照组Wistar大鼠未有明显变化。12周龄GK大鼠闪光ERG b波振幅及Ops波振幅较Wistar大鼠明显降低,8周龄到16周龄b波及Ops波振幅随时间增长而逐渐降低。玻璃体腔注射E4 0.1 μg/eye,对视网膜功能(ERG)的保护作用最大;相对于非治疗组,GK大鼠治疗组随机血糖、空腹血糖及体重无明显特殊变化;石蜡切片免疫组化显示,16周龄时GK大鼠GLP-1R表达降低,而GK大鼠E4治疗组GLP-1R升高。2.玻璃体腔注射E4,可以减少GK大鼠视网膜(GCL、ONL、INL)各层细胞的丢失,其中对神经节细胞层(GCL)、外核层(ONL)的作用尤为明显。Western blot及免疫组化显示,相对Wistar对照组,16周龄GK大鼠视网膜胶质化蛋白胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及波形蛋白(Vimentin)升高,其中GFAP尤为明显。玻璃体腔注射E4,可以减少视网膜胶质化蛋白GFAP及Vimentin的表达,尤其对GFAP的作用较大。16周龄GK大鼠视网膜抗凋亡蛋白Bcl-2及Bcl-xL降低,促凋亡蛋白Bax升高,凋亡执行因子Cleaved caspase-3上调,而Bcl-2/Bax及Bcl-xL/Bax比值降低,玻璃体腔注射E4后,Bcl-2/Bax及Bcl-xL/Bax比值明显升高,Cleaved caspase-3下调。3.Western blot及视网膜免疫荧光显示,相对Wistar对照组,16周龄GK大鼠血-视网膜屏障关键联接蛋白Claudin-5和Occludin表达降低,玻璃体腔注射E4可以增加Claudin-5及Occludin表达,维持Claudin-5及Occludin的正常水平。EB灌注试验显示,16周龄GK大鼠视网膜渗漏明显增多,而玻璃体腔注射E4,可以减少GK大鼠视网膜的渗漏。5.玻璃体腔注射E4可下调GK大鼠视网膜ERK1/2. AKT(Ser473)及STAT3的磷酸化。6.原代培养Wistar大鼠Muller细胞,细胞爬片免疫荧光显示,GLP-1R在Muller细胞膜上大量表达。高糖20mmol/L培养72h情况下,Muller细胞GLP-1R表达明显减低,添加E4培养,GLP-1R表达升高,在48h时,GLP-1R表达达到高峰。高糖20nmol/L培养72h情况下,Bcl-2表达降低,添加E4培养后,Bcl-2表达升高,在72h后达到高峰。结论:1.Ⅱ型糖尿病GK大鼠视网膜功能的演变符合早期DR的特征,可作为早期糖尿病性视网膜病变模型。2.玻璃体腔注射E4对GK大鼠体重、空腹血糖、随机血糖等全身代谢指标无明显影响。玻璃体腔注射E4可以保护GK大鼠视网膜功能及预防视网膜细胞的丢失。GLP-1R在视网膜神经感觉层各层细胞上广泛表达。3.E4保护Ⅱ型糖尿病早期视网膜病变是通过减轻视网膜的胶质化、经线粒体途径的抗凋亡和维持血-视网膜屏障功能来实现的。4. PIGF可能是E4干预保护血-视网膜屏障的效应靶点。5.E4改善视网膜病变是通过抑制ERK1/2、 AKT(Ser473)及STAT3的磷酸化来实现的。6.玻璃体腔注射E4可能会成为Ⅱ型糖尿病患者早期视网膜病变新的治疗手段。

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