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菌类组分P抑制Aβ聚积拮抗AD的机制研究

【摘要】:阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease,AD)是一种增龄性神经退行性疾病,是老龄化社会的重要疾病,目前尚无有效治疗药物。AD的特征性病理改变是β淀粉样蛋白(Aβ)累积形成的脑内老年斑块继发引起广泛的神经损伤。Aβ由39-43个氨基酸组成,Aβ42极易聚集形成引起AD病理改变的不溶性淀粉样斑块。Aβ42从产生到凝集,是引起AD氧化应激损伤、神经毒性、胶质细胞炎症反应,间接参与Tau蛋白过磷酸化过程的始动动环节。抑制Aβ42的积聚,是AD药物研发的重要靶点。桑黄是一种有价值的药用真菌,作为天然药物毒副作用小且有广泛的生物活性,如抗肿瘤、抗氧化、抗衰老等。本实验室前期工作筛选了多种天然单体组分,发现菌类桑黄活性成分单体组分P具有抑制Aβ42聚积的可能。所以,本项目旨在系统研究桑黄总组分和单体组分P对Aβ42分子聚积的抑制作用和对AD模型鼠脑内老年斑积聚的拮抗作用,为可能的药物研发提供依据。首先我们从生物信息学出发,应用计算机分子对接软件Autodock4.2对菌类组分P分子与Aβ42单体、寡聚体和纤维体的结合情况进行模拟,发现菌类组分P与单体Aβ42的29位甘氨酸和32位异亮氨酸的结合能释放分别为8.27kcal/mol和8.74kcal/mol,与Aβ42寡聚体的结合位点为17位异亮氨酸和相邻Aβ42分子的38位甘氨酸,结合能释放7.58kcal/mol。分析预测结果表明菌类组分P分子极可能对Aβ42聚集有影响。然后,我们通过Aβ42肽的人神经瘤母细胞SH-SY5Y损伤实验,在细胞水平上探究了桑黄总组分和单体组分P对Aβ42肽积聚介导的神经细胞损伤的保护作用。通过MTT法,寻找对神经瘤母细胞(SH-SY5Y)的造成损伤的Aβ42最适毒性浓度及作用时间,我们建立了Aβ42终浓度1μM、作用时间为3h的SH-SY5Y损伤模型。进而通过桑黄总组分和单体组分P与Aβ42肽孵育后,加入细胞培养板中,发现菌类组分P和桑黄可以明显地抑制Aβ42寡聚体对SH-SY5Y细胞的毒性作用。接下来,我们通过分子克隆实验构建了PCDNA3.1-Flag-Aβ42和PCDNA3.1-Myc-Aβ42真核质粒。利用两个重组质粒,我们通过免疫共沉降实验证明了Flag-Aβ42和MYC-Aβ42两个蛋白质的相互作用,而桑黄组分和单体组分P可以减弱抑制两者的相互结合,证明桑黄组分和单体组分P干预了Aβ的聚集过程。在体外实验的研究基础上,我们通过体内实验验证桑黄组分和单体组分P对AD鼠脑内老年斑积聚的拮抗作用。以国际公认的APPswe/PS1dE9双转基因AD模型小鼠为实验对象,我们将八月龄AD模型小鼠32只划分为对照组、安理申组、桑黄组、菌类组分P组,每组8只,分别灌胃生理盐水、安理申、桑黄、菌类组分P两个月。灌胃给药之后,我们对实验小鼠进行行为学实验测试。Morris水迷宫实验用来检测小鼠的空间学习记忆能力,Y迷宫实验用来体现小鼠的认知记忆能力。结果表明,安理申组、桑黄组、菌类组分P组的AD小鼠的记忆和认知水平都在一定程度上得到改善,而其中菌类组分P对小鼠记忆和认知的改善尤为显著。最后,我们对实验小鼠进行心脏灌流固定、取脑、包埋切片等处理,进行硫磺素S染色实验、刚果红染色实验、免疫组化实验。通过检测脑组织内的淀粉样蛋白斑块的分布及数量,以及和AD发病相关的指标蛋白BACE1、Adam10、PS1。我们发现菌类组分P可以有效降低大脑内Aβ老年斑的水平,同时减少了BACE1的数量,对Adam10、PS1蛋白的表达并无较大影响。提示桑黄组分和单体组分P通过抑制BACE1关联的Aβ的生成环节和Aβ积聚的双重环节发挥作用。综上所述,我们在体外证明了桑黄及其单体组分P对Aβ42肽积聚的抑制作用和对神经细胞的保护作用,在体内证明了桑黄组分和单体组分P通过抑制BACE1关联的Aβ的生成环节和Aβ积聚的双重环节发挥作用,为药用真菌桑黄拮抗AD的新的生物活性功能提供了证据。

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