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精神分裂症的免疫遗传学机制研究

【摘要】: 精神分裂症是目前威胁人类健康和导致人类劳动能力丧失的重大疾病之一。尽管发病机制尚未阐明,但病因学研究表明精神分裂症属于多基因遗传疾病,疾病易感基因本身并不能单独致病,需要和环境因素共同作用而诱发疾病。至于哪些环境因素参与发病,环境因素通过何种途径和机制与基因相互作用目前尚未阐明。饮食中的谷胶蛋白是一种重要的环境风险因子,在肠壁通透性等因素参与下可能通过诱发自身免疫性反应导致精神分裂症的发生。 本研究通过建立谷胶蛋白灌胃处理的小鼠模型,采用整体状态观察、脑指数评价和行为学检测初步观察谷胶蛋白对动物模型神经精神系统的影响。应用Affymetrixm Mouse 430 2.0 Array基因芯片分析动物模型脑组织基因表达谱的变化,采用层次聚类分析筛检脑组织内谷胶蛋白可能作用的靶点。同时建立中国北方汉族人群精神分裂症患者和健康对照人群血浆样本库和基因组DNA样本库。应用ELISA方法测定人血浆抗谷胶蛋白IgA / IgG抗体水平。选择肠壁通透性相关基因CLDN5和MYO9B作为候选基因,以其中的8个SNPs位点作为遗传标记,采用PCR-RFLP方法检测分型,应用病例-对照相关分析方法和使用多功能遗传统计学软件(HaploView 4.1,UNPHASED 3.012和SPSS 14.0)分析数据。 实验结果显示谷胶蛋白的免疫反应可能影响动物幼年个体中枢神经精神系统的正常发育和功能,尤其对小脑的影响更为明显。基因芯片筛选出谷胶蛋白作用后小鼠小脑组织表达上调基因14个,下调基因55个,其中参与细胞膜组成、跨膜结构和细胞间隙等细胞结构和功能的基因下调。精神分裂症患者血浆抗谷胶蛋白IgA抗体阳性率显著高于健康人群,并且存在性别差异,而抗谷胶蛋白IgG抗体水平未见显著性差异。rs10314、rs7249490、rs2279007、rs8113494和rs1545620位点可能与精神分裂症相关联,且存在性别差异。含有rs7256689 (G)、rs2279007 (C)和rs1545620 (A)的单倍型可能携带精神分裂症易感位点,而含有rs8113494 (C)、rs2305767 (G)、rs1545620 (C)和rs2305764 (C)的单倍型可能携带精神分裂症抗性位点。rs10314 (G) - rs8113494 (T)和rs10314 (G) - rs1545620 (A)等位基因之间的相互作用可能与精神分裂症相关。rs1545620位点与rs2279007和rs8113494位点等位基因的联合作用减弱,可能同属于一个连锁不平衡信号。rs1545620位点与思维贫乏症状相关,rs1545620位点和rs2305764位点与意志缺乏症状相关。所有SNPs位点与血浆抗谷胶蛋白IgA/IgG抗体产生水平不相关。 结果提示针对谷胶蛋白的免疫反应可能影响幼年个体中枢神经精神系统(尤其是小脑)的正常发育和功能,以细胞膜组成、跨膜结构和细胞间隙为代表的细胞结构和功能区域可能存在谷胶蛋白影响中枢神经精神系统功能的作用靶点。抗谷胶蛋白IgA抗体可能在精神分裂症的发生发展中起到一定的作用。CLDN5基因与MYO9B基因可能与精神分裂症相关,提示肠壁通透性可能是精神分裂症发病机制中基因与环境因素相互作用的一个交汇点。

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