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LKB1在非小细胞肺癌PD-1阻断治疗中的作用研究

【摘要】:PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的应用显著改善了非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗,已成为NSCLC患者治疗不可或缺的一部分,改变了NSCLC的治疗格局。然而,大多数患者仍不能从中获益,尤其是某些驱动基因突变阳性的患者。已有临床研究证实,肿瘤PD-L1表达水平越高,NSCLC患者越可能从PD-1/PD-L1抑制剂中获益。故肿瘤PD-L1表达可作为评估PD-1/PD-L1抑制剂疗效的预测因子,用于筛选敏感患者。肝激酶B1(LKB1)亦称丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶11(STK11),可磷酸化激活14种AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)超家族成员。15%-35%的NSCLC患者存在LKB1突变,后者常与鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变共同发生,是NSCLC中常见的驱动基因突变。先前的临床观察发现,KRAS/LKB1共突变的NSCLC患者中PD-L1表达水平低,PD-1/PD-L1抑制剂在该类患者中的疗效差。然而,LKB1是否可直接调控NSCLC中PD-L1的表达及LKB1突变/缺失肿瘤内PD-L1低表达在其抵抗PD-1/PD-L1阻断治疗中的作用尚不清楚。在本研究中,我们通过癌症基因组数据库(TCGA)和肿瘤组织样本的免疫组织化学染色(IHC)分析了NSCLC患者中PD-L1与LKB1表达的关系。在NSCLC细胞中,通过基因沉默或过表达LKB1明确其对PD-L1表达的调控,并初步探究了其可能的调节机制。在免疫功能正常的C57BL/6小鼠中接种TC-1/shR-Ctrl和TC-1/shR-LKB1细胞,建立同基因型小鼠皮下肿瘤模型,评估LKB1表达完整性在PD-1阻断治疗中的作用;联合应用AMPK激活剂二甲双胍和抗PD-1单克隆抗体,评估该组合疗法在不同LKB1表达状态肿瘤中的治疗作用。我们的研究结果显示,在NSCLC患者中,PD-L1与LKB1的表达呈正相关。沉默LKB1可明显抑制TC-1细胞中AMPK信号的激活,降低p-AMPK和p-ACC的水平,抑制PD-L1 mRNA和蛋白的表达。相反,在人肺腺癌细胞A549中过表达LKB1可激活AMPK信号,增加p-AMPK和p-ACC的表达,并促进PD-L1mRNA和蛋白的表达。AMPK激活剂二甲双胍可明显逆转TC-1细胞中LKB1沉默所致的PD-L1表达减少。AMPK抑制剂Compound C则可显著抑制TC-1细胞中PD-L1的表达,并可抑制A549细胞中LKB1过表达所致的PD-L1表达上调,证实AMPK在LKB1引起的PD-L1上调中具有重要作用。有研究报道,LKB1缺失可致细胞内丝氨酸代谢异常,上调甲基供体S-腺苷甲硫氨酸、DNA甲基转移酶DNMTs和细胞内总体DNA甲基化水平。我们的研究发现,LKB1沉默可抑制TC-1细胞中DNMT3A的表达,但对PD-L1启动子甲基化并无明显影响。NRF2可作为PD-L1的转录因子,增加PD-L1的表达。KRAS/LKB1共突变的肺腺癌常伴随NRF2的负性调控分子——KEAP1基因的异常改变。我们先前的研究也发现,AMPK可参与调控KEAP1/NRF2信号。因此,我们研究了KEAP1/NRF2信号途径在LKB1对PD-L1表达调控中的作用。结果显示,沉默LKB1可明显增加TC-1细胞中KEAP1的表达,下调NRF2的表达。过表达LKB1可显著减少A549细胞中KEAP1的表达,增加NRF2的水平。NRF2激活剂富马甲酸二甲酯DMF可上调LKB1沉默TC-1细胞中PD-L1 mRNA的水平,而NRF2抑制剂ML385预处理则可显著抑制A549细胞中LKB1过表达所致的PD-L1mRNA表达上调。总之,我们的研究证实LKB1/AMPK及KEAP1/NRF2信号途径可参与调控NSCLC中PD-L1的表达。动物实验结果显示,抗PD-1单克隆抗体作为单药治疗,可显著抑制LKB1正常表达肿瘤的生长,但对LKB1沉默/缺失肿瘤的生长没有抑制作用,表明LKB1表达完整性对PD-1阻断治疗发挥抗肿瘤作用至关重要。AMPK激活剂二甲双胍可明显激活肿瘤内的AMPK信号,上调PD-L1的表达。联合应用二甲双胍和抗PD-1单克隆抗体可有效抑制LKB1正常表达肿瘤的生长,而对LKB1沉默/缺失肿瘤的生长无明显作用。进一步的研究发现,与LKB1正常表达的肿瘤相比,LKB1沉默/缺失肿瘤中招募T淋巴细胞和树突状细胞(DCs)的趋化因子CCL5和CXCL12的表达降低,而招募中性粒细胞的趋化因子CXCL5的表达明显上调,CXCL7的表达也有所增加。且在二甲双胍单药治疗或与抗PD-1单克隆抗体联合治疗的小鼠肿瘤中亦如此,提示二甲双胍并未改善LKB1沉默/缺失肿瘤的免疫抑制性微环境,LKB1沉默/缺失肿瘤的免疫抑制性微环境可能在其抵抗二甲双胍和/或抗PD-1单克隆抗体治疗中亦发挥作用。总之,我们的研究结果表明,NSCLC患者中,PD-L1的表达与LKB1正相关。LKB1可通过AMPK和KEAP1/NRF2信号上调NSCLC细胞中PD-L1的表达。AMPK激活剂二甲双胍可增强抗PD-1单克隆抗体对LKB1正常表达肿瘤生长的抑制作用,但对LKB1沉默/缺失肿瘤没有作用。联合应用二甲双胍和抗PD-1单克隆抗体或可作为LKB1正常NSCLC的治疗策略。

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