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褪黑素对Aβ_(1-42)介导AD模型保护作用的研究

【摘要】:目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种非常常见的老年群体的进行性神经退行性疾病。AD的临床特点主要是记忆力降低、认知功能障碍以及行为问题。AD的两大主要病理学特征是:细胞外淀粉样斑块或老年斑(amyloid plaque or senile plaque)的形成和神经元内神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)。近些年研究发现,除了以上的两大主要病理学因素外,还包括长期的炎症、神经元的损伤、缺失、突触蛋白的稳定性受损以及脑血管异常改变等因素,越来越多的研究表明脑血管疾病与AD之间存在联系。病理学和神经影像学研究都支持β-淀粉样蛋白(amyloidβ,Aβ)级联假说,认为Aβ不仅可以在细胞外以淀粉样斑块的形式进行沉积,而且还可以在脑血管壁附近进行沉积,导致脑淀粉样血管病和脑血管改变。褪黑素具有多种生物学效应,包括抑制肿瘤转移、稳定动脉粥样硬化斑块、调节季节生殖节律等。在病理生理过程中,褪黑素在调节血管新生的方面发挥不同的功能,在肿瘤、老年性眼病和缺氧环境中,褪黑素抑制组织内的新生血管形成;而在胃溃疡、皮肤损伤和一些生理过程中,褪黑素促进新生血管形成。依据“淀粉级联假说”Aβ在脑内的沉积是AD的最核心的病理过程,Aβ在脑内的异常沉积可以引起淀粉样斑块沉积以及神经原纤维缠结的形成,甚至是细胞的丢失等。血管新生(Angiogenesis),取决于促血管生成相关分子和抗血管新生相关分子对内皮细胞的复制和迁移的调控。血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)在新生血管形成过程中起着重要作用,褪黑素对VEGF分泌的抑制以及VEGF及其受体对内皮细胞的调节对脑内微血管的形成具有重要作用。近年来研究发现,AD的病程中伴有血管的异常改变,褪黑素可以对血管新生进行不同方式的调节,但具体机制尚未清楚。尤其是Aβ_(1-42)介导的AD动物模型中有血管异常改变,但褪黑素对此过程中脑微血管的调节作用仍不清楚。因此,本课题就褪黑素和VEGF及其受体的相互调节从而对Aβ_(1-42)所介导毒性而发挥保护作用的机制进行研究。从整体的动物体内、离体的脑片培养系统以及体外脑微血管内皮细胞三个部分进行研究,从VEGF及其受体介导脑微血管改变的角度,为褪黑素参与Aβ_(1-42)的介导的损伤发挥保护作用的研究机制提供新的治疗靶点。研究方法:取8周龄的SD大鼠,经侧脑室多次连续重复注射Aβ_(1-42)制备AD动物模型。褪黑素提前24小时经腹腔注射,给予保护。采用Morris水迷宫行为学实验,来检测各组大鼠对空间的学习记忆能力。通过Nissl染色,来观察Aβ_(1-42)对脑组织内细胞形态的改变和损害作用。免疫组织化学荧光染色对大鼠脑内新生微血管进行形态学检测,免疫组织化学荧光染色和Western Blot技术检测脑内VEGF以及受体VEGFR1、VEGFR2的蛋白表达。通过器官培养的方法建立脑片系统,采用褪黑素提前保护,利用Aβ_(1-42)对脑片进行处理。采用LDH检测方法来评价Aβ_(1-42)对脑片组织的损伤作用,检测褪黑素对Aβ_(1-42)介导毒性作用的保护浓度。免疫组织化学荧光染色观察各组脑组织内新生微血管的表达情况。Western Blot方法检测血管生成相关信号通路VEGF以及受体的表达量。通过培养脑微血管内皮细胞系Bend3,采用褪黑素提前保护,利用Aβ_(1-42)对脑片进行处理。采用MTT检测方法来评价Aβ_(1-42)对内皮细胞的损伤情况,以及褪黑素对Aβ_(1-42)介导毒性的保护作用的浓度。采用基质胶成管实验,观察各组内皮细胞成管功能。采用衰老相关β–Gal染色观察各组细胞的衰老情况。实验数据均以均数±标准误来进行表示。采用GraphPad Prism7.0软件进行统计学分析。两组间比较用Tukey检验统计,多组间比较采用单因素方差进行统计,多组连续比较采用双因素方差分析进行统计,P0.05为差异有统计学意义。结果:1、水迷宫实验结果显示,经侧脑室连续多次注射Aβ_(1-42)可以引起AD模型组大鼠的学习记忆能力降低,体外补充褪黑素可以使AD模型动物的学习记忆能力提升。2、Nissl染色结果证实,Aβ_(1-42)对脑组织内神经元有损害作用,应用褪黑素可以保护神经元的形态。3、免疫组织化学荧光染色可以发现Aβ_(1-42)可以改变AD模型大鼠的微血管形态,血管的密度减低,褪黑素可以使脑内微血管密度提高。Western Blot结果证实与血管新生密切相关的VEGF以及其受体VEGFR1、VEGFR2均在AD组表达水平增高,而给予褪黑素后可以降低其表达。4、Aβ_(1-42)对脑片培养的组织有毒害作用,可以使其LDH释放量增多,通过提前6小时进行保护,褪黑素可以降低Aβ组的LDH释放量。5、Aβ_(1-42)对脑片培养组织内的微血管形成有损害作用,可以使其新生微血管CD34的表达降低,褪黑素在该状态下可以改善CD34表达。6、在脑片培养的组织内,Aβ_(1-42)可以使VEGF及其受体VEGFR1、VEGFR2的蛋白表达增高,褪黑素可以下调其表达。7、Aβ_(1-42)对内皮细胞有损害作用,褪黑素能够对Aβ_(1-42)介导的毒性有保护作用。8、褪黑素可以缓解Aβ_(1-42)介导的内皮细胞的成管能力的降低。9、Aβ_(1-42)可以使内皮细胞进入衰老阶段,褪黑素可以抵抗这一现象的发生。结论:1、褪黑素对Aβ_(1-42)介导的毒性具有保护作用,可以提高AD动物模型的认知功能。2、褪黑素通过VEGF及其受体发挥对Aβ_(1-42)所引起的脑内微血管异常改变进行调节。3、褪黑素可以提高Aβ_(1-42)介导的脑片组织的细胞活力,减少乳酸脱氢酶的释放。4、褪黑素对Aβ_(1-42)介导的微血管内皮细胞的衰老进行调节。

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