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7-羟基新片螺素A全合成及其构效关系研究

【摘要】:肿瘤微环境中,血管结构和功能的异常将导致肿瘤组织缺氧,低氧诱导因子-1(HIF-1)呈过度表达,其与肿瘤的血管新生、增殖代谢、侵袭转移和放化疗抗性等密切相关。广泛的实验和临床数据已经验证了HIF-1可作为癌症的治疗靶点,若干小分子HIF-1信号通路抑制剂被开发,用于寻找优秀的临床候选药物。7-羟基新片螺素A是从深海海绵Dendrilla nigra中提取分离得到的新型海洋吡咯生物碱,其已被证实在T47D细胞中能够抑制缺氧诱导的HIF-1活性(IC_(50)=1.9μM),同时下调血管内皮生长因子(VEGF)的蛋白表达。但是该化合物对HIF-1信号传导通路的具体调控机制尚不明确。此外,该化合物的全合成尚无研究报道。本文对7-羟基新片螺素A进行全合成研究,同时设计、合成其衍生物,并通过双荧光素酶报告基因检测法评价该类化合物对低氧诱导的HIF-1的抑制活性,筛选高效低毒的HIF-1抑制剂,进行构效关系研究,为具体作用机制的阐明奠定基础。采用收敛的合成策略,通过12步反应,总收率0.4%实现了7-羟基新片螺A的全合成。具体路线为:分别制备3,4-双(4-(苄氧基)苯基)-1H-吡咯和苄基(1-(4-(苄氧基)苯基)-2-氯-2-氧代乙基)碳酸酯片段;随后在正丁基锂作用下,进行N-酰基化反应,合成7位苄氧羰基和酚羟基苄基保护的重要中间体1-2;最后经Pd/C氢化脱苄基、脱苄氧羰基保护,得目标化合物。使用慢病毒颗粒对Hela细胞进行感染、嘌呤霉素筛选,成功获得表达HRE依赖性萤火虫荧光素酶报告基因和CMV驱动海肾荧光素酶报告基因的HeLa细胞系,同时对测试条件进行探索,成功构建双荧光素酶报告基因评价体系。利用该双荧光素酶报告基因评价体系,对13个7-羟基新片螺素A衍生物(本文合成3个,课题组前期合成10个)的HIF-1抑制活性进行评价,同时利用MTT法进行细胞毒性考察。初步的构效关系显示:脂肪碳链长度对化合物活性无显著影响;苯环上羟基取代比甲氧基取代衍生物具有更好的HIF-1抑制活性,但细胞毒性随之增大;C-7羟基取代衍生物2b(IC_(50)=11.9±3.6)展现出与新片螺素A 2a(IC_(50)=10.8±1.0)相当的抑制活性,证明了7位羟基对此类骨架HIF-1抑制活性至关重要;所合成的化合物在其HIF-1有效抑制浓度下均无明显的细胞毒性。

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