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阿尔茨海默病脑功能连接与基因突变的关联性研究

【摘要】:阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是多见的人类神经退行性疾病之一,并且常受多种基因和遗传变异的直接影响。目前这种不可逆的人类脑部神经损伤疾病被卫生部列为第四位最常见的疾病和死亡危险原因,对于社会、家庭都会造成严重的经济负担。一些研究人员认为,轻度的认知障碍(Mild cognitive impairment,MCI)是属于从正常人(Normal Control,NC)过渡发展到AD的一个中间状态,且超过50%的MCI患者会转换成AD,也有一些MCI患者能够保持稳定甚至能恢复成NC。因此,发现AD早期异常特征,研究计算机辅助的自动、高效、准确的方法,实现痴呆早期诊断和干预极其必要。目前,国内外对于AD的发病机制研究尚未达到统一,因此寻找AD早诊的可靠指标仍然是当前研究的热点。近年来,随着以功能磁共振成像(functional Magnetic Resonance Imaging,f MRI)为基础的图论分析和复杂网络研究不断深入,为AD谱系人群中异常脑神经活动量化分析及生物标志物寻找提供了技术保证。同时,国内外的学者们发现人脑在婴儿期间就存在不同的功能模块组织,其拓扑属性更精确地反映了脑模块间的信息交流模式和组织规律的变化。近年来,遗传因素已经被医学界广泛认为是能够最早准确预测和判断AD发病风险的一个重要指标,也有大量的学者通过双生子研究结果证实了患有AD的人群在临床上表现出极高遗传性。在对AD早期遗传风险因素的筛查中,全基因组关联分析(Genome-Wide Association Studies,GWAS)结合生物表型,进而发现在AD疾病发展中具有致病风险的基因,其基本原理是采取对所有单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)进行早期遗传疾病的风险评估,在筛选具有普通风险覆盖率和疾病遗传效应微弱的风险变异基因方面具有强大的优势。因此,本研究充分利用了GWAS研究的优点,结合生物表型分析发现AD的致病风险变异基因。因此,本研究根据诊断组将被试人群分为NC,MCI以及AD,基于全基因组结合图论理论的关联分析,寻找阿尔茨海默病谱系被试人群的全基因组中与脑功能网络活动相关联的变异性基因,分析在变异基因影响下的脑神经活动呈现出的异常发展规律及对AD疾病发展的影响。为之后AD谱系疾病的辅助诊断及治疗的研究提供了依据。本次研究主要的内容和研究成果主要包括:(1)构建功能脑网络及定量分析以图论分析为技术基础的复杂大脑功能网络定量分析方法能够迅速地广泛应用在对脑部功能网络和组织的研究当中。其拓扑结构特征分析具有重要的科学研究的价值,能够有效直接地反应复杂大脑功能网络连接的异常。因此,研究基于解剖自动化的标记模板(Automated Anatomical Labeling,AAL)对大脑功能网络拓扑结构分析,利用MATLAB对二值邻接矩阵进行脑网络拓扑结构属性的计算,进而达到对脑网络定量分析的目的。(2)基于图论全基因与脑网络指标关联分析针对AD患者人群具有极高的基因遗传性,且目前的研究在对AD早期致病风险基因的分析中常常因忽略了潜在的风险变异基因与表型间的相互作用,会导致出现丢失了AD等神经疾病的潜在致病风险基因位点的异常情况,因此本研究采取GWAS作为进一步研究AD早期发病机理的重要分析手段。另一方面由于功能磁共振影像能够及时呈现脑疾病的神经活动变化,基于图论发展构建功能脑网络能够实现对脑神经活动的定量分析。因此,研究首次提出利用GWAS结合功能脑网络指标寻找发现AD早期风险变异基因。(3)分析不同基因型对脑网络与模块网络的指标影响针对当前研究中缺乏AD谱系人群脑连接模块网络下信息交流的变化在致病位点基因影响下的分析研究,本课题进一步研究在考虑基因分型的情况下,提出了将AD发展人群的脑功能连接网络模块化,全面地考虑各功能模块脑网络下功能连接间信息交流变化。研究者首先根据磷酸二酯酶(Phosphodiesterases 4D,PDE4D)不同的基因分型,分别对两两被试间的脑网络和其模块下的拓扑网络属性进行了统计分析检验,分析了PDE4D野生型和变异型对早期AD谱系人群全脑连接网络及其模块子网络拓扑属性的直接影响。(4)分析PDE4D的野生型与变异型分型对NC,MCI和AD分类准确率的影响为了分析全脑与模块网络拓扑属性在目标基因PDE4D野生型和变异型影响下对AD早期诊断的差异,研究者提取了不同基因型下诊断组间存在显著差异的脑网络属性特征,使用支持向量机(Support Vector Machine,SVM)进行分类,进行分类测试,加入基因变量后网络指标分类准确率对比无基因变量的网络指标分类准确率,进而分析在PDE4D不同目标基因型的影响下被试组间的网络指标分类准确率的差异。这一步研究结果表明,将被试人群按PDE4D的基因型细化分组后,分类准确率都有明显的提升。综上所述,本研究通过两两比较AD谱系人群诊断组,对比分析携带PDE4D变异基因型人群与携带PDE4D野生型人群的功能脑网络属性,提取诊断组间存在有显著性差异的特征加入到疾病辅助诊断中。研究结果一致表明,PDE4D基因变异型直接影响早期AD的功能网络神经的正常活动,若之后临床研究能够充分考虑到的PDE4D变异基因分型对早期AD人群疾病诊断的重要性影响,分类的准确性将有可能会进一步提高。

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