收藏本站

肠道菌群通过代谢途径影响PD-1抑制剂治疗结直肠癌疗效的研究

【摘要】:目的:探讨肠道菌群对PD-1抑制剂治疗结直肠癌疗效的影响及其代谢与免疫机制。方法:1. 临床研究收集具有完整临床资料的结直肠癌病例73例,应用免疫组织化学染色法对肿瘤组织中PD-1、Tim-3的表达进行评估,并分析其表达水平对患者预后的影响。2.基础实验64只SPF级雄性BALB/c小鼠(7周龄),随机分为A组、a组、B组、b组、D组、d组、E组、e组。A组、a组给予无菌饮用水喂养,B组、b组给予万古霉素无菌饮用水溶液(浓度:0.25mg/m L)喂养,D组、d组给予黏菌素硫酸盐溶液(浓度:2mg/m L)喂养,E组、e组给予联合抗生素无菌饮用水溶液(浓度:氨苄西林钠1mg/m L,硫酸链霉素5mg/m L,黏菌素硫酸盐1mg/m L)喂养;抗生素喂养持续至实验结束。喂养至2周时,评价抗生素达到抑菌效果后,应用结肠癌细胞系CT26建立皮下移植瘤模型,待肿瘤体积长至50mm~3-100mm~3时,A组、B组、D组、E组给予PD-1抑制剂治疗,a组、b组、d组、e组给予PD-1同型对照抗体(Ig G2a)治疗。给药方式均为腹腔注射,250μg/只,隔3d一次,共注射5次,末次给药后再观察5d结束实验,留取粪便、肿瘤及血清标本。每次治疗前及处死前测量肿瘤体积并留取粪便标本,观察PD-1抑制剂在各治疗组间的治疗效果。对各不同治疗组小鼠粪便标本应用16S r DNA测序技术、宏基因组测序技术进行分析,筛选影响PD-1抑制剂疗效的关键菌群并预测功能通路。3.机制探讨应用代谢组学技术对小鼠血清标本进行分析,筛选差异代谢产物并预测关键代谢通路;应用流式细胞术、酶联免疫吸附实验、免疫组织化学染色技术对外周血免疫状态及肿瘤免疫微环境进行评估,通过相关性分析探讨肠道菌群影响PD-1抑制剂疗效的代谢及免疫机制。结果:1. 结直肠癌组织中存在PD-1、Tim-3的表达;PD-1表达情况与淋巴结转移及TNM分期密切相关(P0.05),且其表达水平与预后呈明显负相关(P0.05);Tim-3的表达与PD-1的表达无相关性,与临床病理参数之间也未见明显相关性;PD-1、Tim-3双表达的病例预后最差(45.00%vs.84.91%,P0.05)。2. 在应用PD-1抑制剂治疗的各组中,A组、B组的治疗效果明显优D组、E组(P0.05),应用PD-1同型对照抗体的a组、b组、d组、e组间肿瘤体积差异无统计学意义。E组小鼠粪便仅提取出微量DNA,未能进行测序;A组、B组、D组肠道菌群分析显示,D组拟杆菌属(Bacteroides)的丰度明显高于A组和B组(P0.05),而普雷沃菌属CAG:485种(Prevotella_sp._CAG:485)、狄氏副拟杆菌(Parabacteroides_distasonis)、阿克曼氏菌(Akkermansia_muciniphila)、单形拟杆菌(Bacteroides_uniformis)的丰度在A、B两组明显高于D组(P0.05);宏基因组学差异基因功能富集分析显示,肠道菌群可能通过氨基酸的合成和代谢途径、甘油磷脂的代谢途径及某些免疫信号通路影响PD-1抑制剂治疗结直肠癌的疗效。3. 血清代谢产物在不同治疗组间存在明显差异,而代谢通路主要富集于甘油磷脂代谢通路;溶血磷脂类代谢产物Lyso PC(17:0)的浓度在D组、E组明显高于A、B两组(P0.05),与Prevotella_sp._CAG:485的丰度呈明显负相关(r=-0.68,P0.05);Lyso PC[20:4(8Z,11Z,14Z,17Z)]的浓度在A组、B组明显高于D、E两组(P0.05),与Prevotella_sp._CAG:485的丰度呈明显正相关(r=0.51,P0.05);肿瘤微环境中IFN-γ、IL-2的表达水平在A组、B组均高于D、E两组,其中A组表达水平最高,差异有统计学意义(P0.05);小鼠外周血CD4+T、CD8+T细胞比例在各组间无明显差异。结论:1.结直肠癌组织中PD-1的表达水平与患者预后呈负相关;PD-1的表达与Tim-3的表达无明显相关性;PD-1、Tim-3表达水平的联合分析对判断CRC患者的预后有较大的临床意义。2.肠道菌群影响PD-1抑制剂治疗结直肠癌的疗效,肠道内拟杆菌属(Bacteroides)丰度的升高可能是导致PD-1抑制剂治疗结直肠癌失败的重要原因,而Prevotella_sp._CAG:485、Parabacteroides_distasonis、Akkermansia_muciniphila、Bacteroides_uniformis丰度的增加与PD-1抑制剂较好的疗效相关。3. 血清溶血磷脂胆碱类代谢物的浓度与PD-1抑制剂治疗结直肠癌的疗效相关,并伴随着肿瘤微环境中免疫状态的改变。因此,肠道菌群可能通过影响甘油磷脂类物质的代谢调控着肿瘤免疫微环境的改变,进而影响了PD-1抑制剂治疗CRC的疗效。

下载App查看全文

(如何获取全文? 欢迎:、、)

支持CAJ、PDF文件格式


【相似文献】
中国期刊全文数据库 前17条
1 吕欣阳;任秀宝;;PD-1抑制剂癌症治疗中的肝脏毒性[J];中国肿瘤生物治疗杂志;2020年06期
2 赵书娅;付朝红;杨长永;姜慧萍;彭月香;申青;;《PD-1抑制剂治疗:黑色素瘤护理计划小组关于管理不良事件的共识声明》解读[J];护理研究;2020年13期
3 谈仪炯;林洁;许蒙;刘珏;;PD-1抑制剂导致神经系统不良反应的报道及相关分析[J];中南药学;2020年06期
4 吕达娜;庞素秋;;PD-1抑制剂致免疫相关不良反应的分析及药学监护[J];医药导报;2020年12期
5 陈蓉;周丹;曹玉敏;;PD-1抑制剂在癌症免疫治疗中应用探讨[J];临床医药文献电子杂志;2018年43期
6 龙浪;罗锋;王力;鄢国清;;PD-1抑制剂治疗复发难治性胸腺瘤1例报道及文献复习[J];现代肿瘤医学;2020年17期
7 王林娟;张庆;;非小细胞肺癌100例PD-1抑制剂治疗后的护理分析[J];实用临床护理学电子杂志;2020年11期
8 郭凯;朱斌;汪丰;;PD-1抑制剂致肌炎伴重症肌无力1例分析[J];上海医药;2020年03期
9 王叶涛;李克桑;;PD-1免疫检查点抑制剂在口腔鳞状细胞癌治疗中的研究进展[J];肿瘤药学;2020年02期
10 冯伟;许玉炫;覃文进;刘理礼;张贺龙;;PD-1抑制剂心脏毒性研究进展[J];现代肿瘤医学;2020年09期
11 胡雷;张瑞;毛露;Dirk Hermann;陈艾东;;PD-1抑制剂作为治疗非霍奇金淋巴瘤新靶点的疗效展望[J];医学理论与实践;2020年02期
12 李洪瑜;;PD-1抑制剂免疫治疗颅内恶性肿瘤的护理体会[J];实用临床护理学电子杂志;2020年02期
13 孙红雨;张玲侠;葛丹;汪晓兰;;免疫检查点抑制剂抗PD-1抗体治疗肝细胞肝癌的临床护理观察[J];心理月刊;2020年08期
14 崔春晓;杨柳晓;王颖;黄俊峰;黄晓武;樊嘉;周俭;王婷;;肝癌患者肝移植术前使用PD-1抑制剂对移植后排斥反应的影响[J];中国临床医学;2020年03期
15 吴镜强;周静文;练辉;何明基;陈德基;朱康顺;;PD-1抑制剂致免疫相关性肺炎1例[J];介入放射学杂志;2020年08期
16 朱丹;李月阳;宋燕青;李艳娇;;PD-1抑制剂信迪利单抗的临床研究进展[J];中国医院药学杂志;2020年01期
17 王娟;;非小细胞肺癌患者经PD-1抑制剂联合化疗后不良反应的护理[J];中国慢性病预防与控制;2020年08期
中国重要会议论文全文数据库 前20条
1 吴燕华;曹东慧;曲丽梅;曹雪源;贾志芳;赵天成;王权;姜晶;;PD-1及PD-L1/L2蛋白的协同表达对胃癌预后的影响分析[A];2017年中国肿瘤标志物学术大会暨第十一届肿瘤标志物青年科学家论坛论文汇编[C];2017年
2 周小斌;周成林;;PD-1信号通路与自身免疫病[A];第十一届全国免疫学学术大会摘要汇编[C];2016年
3 高月求;李曼;孙学华;朱晓俊;周振华;;慢性乙型肝炎病毒感染自然过程中PD-1的表达情况及其机制[A];2010中国医师协会中西医结合医师大会摘要集[C];2010年
4 张彦红;林向阳;胡丽萍;谢耀盛;陆红;张卓;胡王强;张纯武;孙莉;;外周血淋巴细胞PD-1低表达与强直性脊柱炎疾病的关系[A];2012年浙江省检验医学学术年会论文集[C];2012年
5 胡振华;陈永井;王勤;白利雄;周莹;於葛华;张学光;;一株鼠抗人PD-1功能性单克隆抗体的研制及其生物学特性的鉴定[A];第六届全国免疫学学术大会论文集[C];2008年
6 杨梦园;袁瑛;;PD-1抑制剂在晚期肝癌治疗中的研究进展[A];浙江省免疫学会第六次会员代表大会暨第十一次学术大会论文汇编[C];2018年
7 段继惠;刘晔华;穆红;唐志琴;史瑞;;原发性胆汁性肝硬化患者协同刺激分子PD-1的检测及临床意义[A];中华医学会第七次全国中青年检验医学学术会议论文汇编[C];2012年
8 徐本玲;高全立;袁龙;张勇;汪小姣;;结直肠癌患者外周血及肿瘤组织中Tim-3~+PD-1~+的表达与临床分期相关[A];第十四届全国肿瘤生物治疗大会论文集[C];2015年
9 郭理杏;李萡;方苏;史丽;陈少华;杨力建;李扬秋;;再生障碍性贫血患者外周血单个核细胞PD-1和PDL-1表达特点[A];第九届全国免疫学学术大会论文集[C];2014年
10 陈永井;王勤;周迎会;王雪峰;谢芳;於葛华;张学光;;PD-1/PD-L1在T细胞上的共表达及其生物学意义[A];中国免疫学会第五届全国代表大会暨学术会议论文摘要[C];2006年
11 蒋宗滨;皮治兵;;COX-2抑制剂临床研究新进展[A];2006年中华医学会全国麻醉学术年会知识更新讲座[C];2006年
12 代英杰;王新宇;王大伟;康从民;;苯并咪唑类血管内皮生长因子受体-2抑制剂药效团模型的构建与应用[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
13 任倩;;PI3K抑制剂的研究进展[A];2012年中国药学大会暨第十二届中国药师周论文集[C];2012年
14 孙雪皎;何志义;张扬;黎展华;黎愉;钟小宁;;PI3K抑制剂对人外周血单个核细胞糖皮质激素抵抗的作用[A];中华医学会呼吸病学年会——2013第十四次全国呼吸病学学术会议论文汇编[C];2013年
15 石刚;杨茜媚;张郁菁;邓洪新;;联合CSF-1R抑制剂和溶瘤病毒协同增强PD-1抗体治疗效果的机制研究[A];第十三届全国免疫学学术大会摘要汇编[C];2018年
16 蔡利锋;潘春根;姜世勃;刘克良;;新型艾滋病融和抑制剂的作用机制研究[A];中国化学会第27届学术年会第03分会场摘要集[C];2010年
17 谷小珂;唐孝波;张奕华;;新型P-gp抑制剂的设计、合成及生物活性研究[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年
18 郝智慧;柳惠图;王端顺;;PKA和PKC抑制剂对HeLa细胞G2/M/G1进程的影响[A];中国细胞生物学学会第七次会议论文摘要汇编[C];1999年
19 张国梁;万和荷;刘丽丽;侯勇;刘永华;杨小军;李艳;;慢性乙型肝炎肝组织中PD-1表达与肝脏病理分级及中医证型的研究[A];第二十三次全国中西医结合肝病学术会议论文汇编[C];2014年
20 董国强;刘娜;盛春泉;;拓扑异构酶Ⅱ催化性抑制剂的虚拟筛选和生物活性研究[A];中国化学会第30届学术年会摘要集-第二十五分会:化学信息学与化学计量学[C];2016年
中国博士学位论文全文数据库 前20条
1 徐新建;肠道菌群通过代谢途径影响PD-1抑制剂治疗结直肠癌疗效的研究[D];河北医科大学;2020年
2 吕骥;葛根芩连汤联合PD-1抑制剂通过重塑免疫微环境治疗结肠癌的机制研究[D];河北医科大学;2020年
3 ;[D];;年
4 张勇;PD-1抑制剂治疗前后肿瘤免疫微环境中部分免疫细胞、免疫检查点变化的研究[D];中国人民解放军医学院;2018年
5 赵咫龙;PD-1删除后T细胞抗肿瘤作用的实验研究[D];河北医科大学;2018年
6 唐鸿;负性协调刺激分子PD-1通路对原发性难治性癫痫免疫调控的研究[D];重庆医科大学;2017年
7 姚安会;PD-1对巨噬/小胶质细胞极化的作用机制及其在脊髓损伤修复中的作用研究[D];第四军医大学;2013年
8 刘晓燕;乙型肝炎病毒感染慢加急性肝衰竭患者PD-1的表达研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2009年
9 金波;PD-1与急性乙型肝炎进展相关性研究[D];中国人民解放军军医进修学院;2008年
10 李卿;miRNA调节PD-1+耗竭性T细胞的作用机制研究[D];南昌大学;2016年
11 王飞;PD-1对脓毒症小鼠肝脏枯否细胞功能的影响与机制研究[D];第二军医大学;2013年
12 ;[D];;年
13 明志君;鼠抗人PD-1单克隆抗体的研制及其生物学功能研究[D];苏州大学;2006年
14 李树锋;Tim-3和PD-1在类风湿性关节炎中的表达和作用研究[D];山东大学;2014年
15 杜慧敏;LAG3与PD-1在乳腺癌患者T细胞中的共表达特点及作用研究[D];重庆医科大学;2020年
16 宋洋;病理组织和外周血中PD-L1和PD-1表达对侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者预后影响的实验研究[D];北京协和医学院;2016年
17 左孟轩;PD-1在T细胞非霍金淋巴瘤外周血淋巴细胞中的研究[D];北京协和医学院;2017年
18 王强;肽脱甲酰化酶及其抑制剂的理论研究以及重—轻—重反应体系的共振研究[D];山东大学;2008年
19 ;[D];;年
20 吴佳竹;慢性淋巴细胞白血病中CD8~+T细胞的PD-1基因表达及其甲基化调控研究[D];南京医科大学;2016年
中国硕士学位论文全文数据库 前20条
1 朱辰壮;冷冻消融联合PD-1抑制剂在小鼠肾肿瘤模型中的疗效评估和机制探索[D];上海交通大学;2019年
2 吴佳茗;PD-1在结直肠癌发生发展中的表达分析及临床意义[D];苏州大学;2016年
3 赵涵;PD-1抑制剂单药或联合放疗治疗恶性黑色素瘤的疗效及安全性的二次分析[D];中国医科大学;2020年
4 陈如月;可溶性PD-1和PD-L1在儿童原发性肾病综合征中的临床意义[D];苏州大学;2018年
5 杨相雄;PD-1在上尿路结石合并肾癌中的表达及意义[D];湖南师范大学;2019年
6 高万丰;升麻素苷通过靶向MDSCs增强PD-1抑制剂抗肿瘤效果的研究[D];南开大学;2019年
7 周伟华;IL-6、PD-1和PD-L1在下咽癌中表达及其临床意义[D];川北医学院;2019年
8 何义;PD-1在大鼠肺缺血再灌注损伤中的作用[D];广西医科大学;2019年
9 陈诗雪;计算机辅助设计抗EGFR、VEGF、PD-1、CTLA-4多特异性抗体研究[D];中国人民解放军医学院;2018年
10 陈群;抗生素对抗PD-1抗体治疗实体瘤疗效的影响[D];福建医科大学;2018年
11 陆臻桢;可溶性PD-1融合肿瘤抗原MUC1和Survivin的DNA疫苗抗肿瘤研究[D];吉林大学;2016年
12 乌丽盼·波拉提;新疆地区汉族、哈萨克族PD-1基因多态性与心房颤动的相关性研究[D];新疆医科大学;2018年
13 沙合木·阿那尔拜;新疆地区汉族,哈萨克族心房颤动患者外周血PD-1表达特点及PD1.5位点多态性的研究[D];新疆医科大学;2018年
14 严晓菊;多频谱免疫组化检测PD-1、PD-L1、CEACAM-1和TIM-3在下咽癌中表达及临床意义[D];川北医学院;2018年
15 叶倩;PD-1和IDO在乳腺癌肿瘤微环境和引流淋巴结中的表达情况研究[D];重庆医科大学;2018年
16 周岐;TIM-3、PD-1在乳腺浸润性导管癌患者中的表达及意义[D];江苏大学;2018年
17 易凡;PD-1和PD-L1在胃癌患者中的表达及其临床意义的研究[D];兰州大学;2018年
18 范利华;抗PD-1纳米抗体的筛选鉴定及功能分析[D];新疆大学;2018年
19 姚彪;急性ST段抬高型心肌梗死患者血清PD-1表达水平及临床意义[D];苏州大学;2017年
20 姜亚男;PD-1基因单核苷酸多态性与川崎病的研究[D];天津医科大学;2013年
中国重要报纸全文数据库 前20条
1 本报见习记者 刘禹;[N];上海科技报;2018年
2 本报记者 张晓东;[N];健康报;2018年
3 辛桦;[N];企业家日报;2019年
4 本报记者 郑希均;[N];浙江日报;2018年
5 一诺;[N];医药经济报;2018年
6 本报记者 胡睿;[N];医药经济报;2019年
7 记者 汪永安;[N];安徽日报;2013年
8 钱苏宁;[N];中国医药报;2008年
9 记者 黄辛;[N];中国科学报;2012年
10 本报记者 陆成宽 通讯员 邹争春;[N];科技日报;2020年
11 许关煜;[N];医药经济报;2020年
12 记者 黄辛;[N];中国科学报;2019年
13 本报记者 马爱平;[N];科技日报;2017年
14 王建新 主持;[N];医药经济报;2018年
15 Ed Silverman 编译 储旻华;[N];医药经济报;2015年
16 ;[N];医药经济报;2004年
17 王群;[N];中国医药报;2002年
18 本报记者 张蓝飞;[N];医药经济报;2015年
19 见习记者 张艺馨;[N];医药经济报;2016年
20 记者 陶琳;[N];中国冶金报;2004年
 快捷付款方式  订购知网充值卡  订购热线  帮助中心
  • 400-819-9993
  • 010-62982499
  • 010-62783978


{bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育下载}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck体育下载}| {bckbet}| {bcksports}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bck官网}| {bck体育下载}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育app}| {bck体育}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育下载}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育}| {bcksports}| {bck官网}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育}| {bckbet}| {bcksports}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bck体育}| {bckbet}| {bck官网}| {bck}| {bck体育官网}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bcksports}| {bck官网}| {bck}| {bck体育官网}| {bcksports}| {bck体育下载}| {bck体育app}| {bckbet}|
{uc8}| {uc8体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐城}| {uc8彩票}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8老虎机}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8老虎机}| {uc8彩票}| {uc8}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {uc8彩票}| {uc8}| {uc体育}| {UC体育}| {UC8娱乐城}| {uc8}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {uc8}| {uc体育}| {uc8体育}| {UC体育}| {uc8官网}| {uc8老虎机}| {UC8娱乐}| {UC8娱乐城}|