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TN双自由基研发及其高场DNP性能研究

【摘要】:目的:动态核极化(DNP)是增强固体核磁共振(ss NMR)灵敏性的有效方法;DNP-ss NMR联用技术可有效对生物大分子和材料进行结构与动力学分析,对推动生命科学和材料科学研究具有重要意义。由于在超高磁场强度下,NMR谱图信号强度和分辨率均得到明显提高,故而DNP-ss NMR技术也必将朝着超高场方向发展。三苯甲基-氮氧(TN)双自由基在高场DNP的优越表现,使其受到国际上的广泛关注。交换相互作用(J)、水溶性和电子弛豫时间是影响TN双自由基DNP性质的潜在重要因素,而这些参数的调节可以通过改造连接链和氮氧自由基部分实现。基于以上考虑,本文将设计合成新型的TN双自由基,研究交换相互作用、水溶性以及电子弛豫时间对其高场DNP性质的影响。方法:本论文包含三部分内容:(1)以L-脯氨酸为连接链合成一类新型TN双自由基。由于氮氧自由基(中心手性,R/S)和trityl自由基(螺旋手性,M/P)均呈现手性构型,因此通过分离纯化得到该类TN双自由基的四个光学纯非对映异构体(TNT_1、TNT_2、TNL_1和TNL_2)。通过圆二色谱法(ECD)及理论计算确定四个异构体的绝对构型;通过室温、低温(220 K)电子顺磁共振(EPR)实验以及EPR谱图模拟研究四个非对映异构体的磁共振参数,并考察它们的温度效应和溶剂效应;研究TNT_(1,2)和TNL_(1,2)在18.8 T场强下的DNP性质。(2)基于TEMTri Pol-1的结构,以其它天然氨基酸为连接链或巯基交换的后修饰手段,设计合成了一系列(共计六个)新型TN双自由基(NATri Pols)。研究了NATri Pols的磁共振参数;通过紫外-可见分光光度法联合HPLC验证了NATri Pol-5的巯基标记效率;通过对HPLC保留时间(RT)、油水分配系数(Log P)及高浓度(10 m M)EPR谱图的分析,考察自由基的水溶性和自聚集趋势;采用溶液核磁滴定法探究了极化剂与蛋白之间的疏水相互作用;考察了NATri Pols对氨基酸和泛素蛋白的DNP增强。(3)以螺环取代氮氧自由基为原料合成了新型TN双自由基CT02-GLH和CT02-GLOH,用上述方法研究了它们的磁共振参数和高场DNP性质。结果:(1)四个非对映异构体的绝对构型分别为TNT_1(M,S,S),TNT_2(P,S,S),TNL_1(M,S,R)以及TNL_2(P,S,R);室温J值大小顺序为TNT_1(252 G)TNT_2(127 G)TNL_2(33 G)TNL_1(14 G);氮氧自由基手性构型为S的TNL_1/TNL_2的连接链较柔性,交换相互作用呈现明显的温度及溶剂依赖性,而TNT_1/TNT_2的连接链较刚性,J值并没有明显的温度及溶剂依赖性;TNT_(1,2)和TNL_(1,2)在低温下的交换相互作用值差异也很大,进而导致TNT_(1,2)(ε=7)与TNL_(1,2)(ε=40)的高场DNP性质差异较大。(2)NATri Pols的电子-电子相互作用与TEMTri Pol-1几乎相同,与氨基酸连接链α位的取代基无关;NATri Pol-5对不同巯基底物的标记效率均很高;NATri Pols在甘油/水体系、18.8 T场强下的DNP增强与其疏水性/自聚集趋势呈负相关;以同位素~(13)C、~(15)N标记的藻类氨基酸混合物和泛素蛋白为研究对象,结果证实亲水的NATri Pol-3和NATri Pol-6具有优越的DNP性质,其增强倍数比TEMTri Pol-1高十倍;同时,NMR滴定实验证实,NATri Pol-3与蛋白的相互作用非常弱,对蛋白的构象影响甚微。(3)CT02-GLOH(5 m M)的ε达到92,实现了目前在水溶液体系中最高DNP增强。结论:(1)合成得到了四个TN双自由基非对映异构体,而氮氧自由基部分的手性构型是影响交换相互作用大小的重要因素;首次从实验上证实交换相互作用对双自由基的DNP增强具有重要影响。该工作进一步提示双自由基的交换相互作用大小具有最适范围。(2)提出了氨基酸连接链α位的后修饰是合成极化剂的新策略;NATri Pol-3的DNP性质优于目前最优化极化试剂TEMTri Pol-1;实验直接证实疏水相互作用是影响双自由基极化剂的生物应用的关键因素。(3)初步证实延长氮氧自由基部分的电子弛豫时间可提升TN双自由基的高场DNP性能。以上工作为我们后续设计合成适用于生物领域的超高场DNP极化剂提供了新思路。

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